質量源于設計在注射液工藝研究中的應用

＊路婷婷 池芳澤 楊保姣 高培培 劉清梁

（華潤雙鶴藥業股份有限公司 北京 100111）

國際上，藥品質量管理模式已經從生產與檢驗相結合的模式發展成為設計（研發）模式，ICH成員國率先采用質量源于設計（QbD）方法進行藥品研發和注冊申請，從源頭設計開始抓最終質量，強調過程控制和風險評估，注重建立控制策略和持續改進。這些理念和方法對于全面提升我國藥品質量，真正實現藥品的有效、安全和穩定，有著十分重要的借鑒和引導作用。本文即基于QbD理念，進行注射液產品的工藝開發[1-2]。

1.確定項標產品關鍵質量屬性（CQAs）

在研發過程中應用質量源于設計（QbD）理念來進行生產工藝的開發，以確保產品安全、有效和質量可控。確定藥品的關鍵質量屬性（CQAs）和擬控制策略，見表1[3-5]。

表1 目標產品的關鍵質量屬性（CQAs）

續表

2.生產工藝開發過程

小容量注射劑，采用該劑型常規生產工藝，生產過程主要包括：稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、燈檢、包裝、入庫。我們重點對配制、過濾、灌封和滅菌等關鍵步驟的參數進行研究[6-9]。

3.工藝流程圖

工藝流程圖以一種穩定性和溶解性較好的小分子化合物注射液為例，以說明常規的注射液制備流程。

圖1 注射液工藝流程

4.生產工藝對產品關鍵質量屬性的影響評估

首先對整個藥品生產工藝進行風險評估，以確定可影響成品藥品關鍵質量屬性的高風險工藝步驟。對每一工藝步驟進行風險評估以確定潛在的高風險工藝變量。這些變量可能影響已確定的中間產品的關鍵質量屬性，并最終影響藥品的關鍵質量屬性[10-11]。生產工藝的初始風險評估、依據及擬控制策略見表2。

表2 生產工藝的初始風險評估

續表

通過風險評估，確認配制、過濾、灌封和滅菌為關鍵工藝步驟，后續開展相應研究。

5.確定的關鍵工藝參數

生產工藝中配制、過濾系統、灌封和滅菌工藝的關鍵工藝參數見表3。

表3 工藝研究

6.藥物性質對注射液工藝的影響

根據藥物不同的性質，注射液工藝參數需要進行調整，如，不同藥物過濾體積會不同；藥液黏度不同裝量不同則灌裝速度也不同；穩定性不同的藥物滅菌方式、滅菌溫度和時間不同；復雜注射液工藝相較復雜，如為了改善原料的溶解性增加表面活性劑，增加乳化等制備工藝。因此，注射液制備工藝需要根據藥物性質，給藥目的等制定合理的工藝參數。

7.討論

在注射液處方工藝中應用QbD理念，確定產品的關鍵質量屬性，基于風險評估，采用過程控制策略，如控制輸入物料關鍵質量屬性（CMAs）和控制關鍵工藝參數（CPP）保障產品質量，進一步說明產品是設計出來的，不是檢驗出來的。