SENP1與惡性腫瘤相關性的研究進展

梁亞奇，段 彤 綜述，徐芹芹審校

(1.青海大學研究生院，西寧 810016；2.青海省人民醫院腫瘤內科，西寧 810007)

腫瘤是由多種因素導致人類細胞異常增殖轉化生成的新生物。目前惡性腫瘤仍是一種難以治愈的疾病[1]，也是目前國人的主要死亡原因[2]。進一步研究腫瘤的發生、發展機制并發展新的治療手段，仍是急需解決的重大問題。伴隨著腫瘤治療方法的不斷進步，腫瘤的治愈率和生存率也在不斷提高。腫瘤的治療方法包括手術、放射、化學、內分泌、免疫及分子靶向治療等，也可使用多種方法聯合，從而得到最優治療效果[3-4]。

分子靶向治療指使用藥物或其他物質靶向特定分子，阻止腫瘤細胞生長擴散。目前分子靶向療法在治療腫瘤方面取得明顯成功，如非小細胞肺癌、肝癌等[5-6]。該治療方法只對特定生物標記物陽性的腫瘤患者有效，故存在局限性。因此，進一步探索新的治療靶點和治療方法依然是腫瘤治療的發展方向。

在各種因素共同作用下導致驅動基因的突變和信號通路的異常激活是腫瘤發生及靶向治療耐藥的關鍵因素。目前，腫瘤靶向治療的相關靶點多為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)等[7]。除各種驅動基因外，蛋白翻譯后修飾改變也可能與驅動分子突變和信號異常激活相關。類泛素蛋白修飾分子(small ubiquitin-like modifier,SUMO)是一類小泛素樣蛋白修飾物，蛋白SUMO化修飾是維持底物蛋白穩態的重要方式，對蛋白-蛋白之間的相互作用、亞細胞定位、基因轉錄的活性及靶蛋白的穩定性等具有重要的調節作用[8-10]。SUMO特異性蛋白酶1(SUMO-specific protease 1,SENP1)是SUMO化和去SUMO化過程中所需的關鍵蛋白酶。SUMO化蛋白在SENP1的作用下能迅速去SUMO化并導致功能改變，從而影響細胞周期、細胞增殖和凋亡狀態[11]。SENP家族中，SENP1是研究最深入并與腫瘤密切相關的去SUMO化酶[12]。本文就SENP1在腫瘤發生、發展過程中的相關研究進展做一闡述。

1 SENP1與腫瘤缺氧微環境

實體腫瘤細胞都處于缺氧微環境中。缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)作為主要的缺氧誘導因子，在眾多腫瘤的發生、發展過程中起主要作用。已有研究證明SENP1受HIF-1α調控，且SENP1調控HIF-1α的SUMO化，二者之間存在正反饋環[13]。SENP1還可通過誘導HIF-1α去SUMO化和SENP1/HIF-1α正反饋環來促進缺氧誘導的癌癥干性[14]。

SENP1可在缺氧條件下調節HIF-1α參與調控眾多通路，包括最近發現在肝癌中調控絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)通路及在套細胞淋巴瘤中調控JAK-STAT5通路[15-16]。腎母細胞瘤中SENP1可通過增加HIF-1α的SUMO化，使錫鈣蛋白-1表達上調，進而上調細胞周期蛋白E1水平，從而加速腎母細胞瘤進展[17]。在乳腺癌中，缺氧環境可上調封閉蛋白6(recombinant claudin 6,CLDN6)的表達，抑制HIF-1α來減少腫瘤轉移；CLDN6通過與細胞質中的β連環蛋白結合并保留β連環蛋白進而阻斷其核易位，使SENP1表達下調，抑制HIF-1α去SUMO化從而抑制HIF-1α的積累，進而抑制乳腺癌細胞的侵襲和遷移[8]。此外，在結腸癌的伊立替康耐藥試驗、骨肉瘤、前列腺癌中，均發現SENP1參與調節HIF-1α表達從而影響腫瘤進展[8-9,18]。

SENP1可通過調節HIF-1α的穩定性及活性來調節HIF-1α上下游基因表達水平，從而影響癌細胞的血管生成、增殖、凋亡、轉移、耐藥等多種生物學功能。越來越多的研究確定了腫瘤缺氧微環境影響SENP1/HIF-1α相互作用，這為腫瘤治療提供了新策略。

2 SENP1與腫瘤轉移

腫瘤轉移機制是治愈腫瘤的限制因素。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)表達是腫瘤轉移的主要分子基礎之一，MMP可在轉錄水平上靶向降解多種細胞外基質蛋白，MMP-2和MMP-9已被證明與癌細胞的侵襲和轉移相關[19-22]。已有研究發現，在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)中SENP1可調節TNBC的細胞增殖，并通過改變MMP-9的水平來調節細胞侵襲[23]。在前列腺癌中，SENP1可以通過去SUMO化HIF1-α，調節MMP-2和MMP-9的表達，促進骨繼發性腫瘤形成[24]。在胰腺癌、神經母細胞瘤及結腸癌中，也發現了SENP1調節MMP-2和MMP-9影響腫瘤轉移的現象[9,19,25]。

上皮細胞-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是由上皮細胞轉化為間充質細胞的過程，該過程在促進腫瘤細胞轉移中起到關鍵作用。研究發現，SENP1敲除可導致間充質標記物的下調及上皮標記物的上調，在肝癌中，SENP1沉默可抑制肝細胞生長因子誘導的肝癌細胞增殖和遷移，SENP1基因敲除抑制上皮細胞向間充質細胞的轉化，增加E-鈣粘蛋白和緊密連接蛋白1的表達，降低纖維連接蛋白和N-鈣粘蛋白的表達，證明了SENP1可調節肝細胞生長因子誘導的EMT并促進肝癌細胞的侵襲和轉移[26]。最近的研究發現，在骨肉瘤細胞中，缺氧條件下敲除SENP1可增加E-鈣粘蛋白表達并抑制波形蛋白和N-鈣粘蛋白表達，調節EMT過程，抑制細胞侵襲及遷移能力[10]；在前列腺癌中，SENP1的過度表達下調了E-鈣粘蛋白，增加了波形蛋白表達，促進了細胞的EMT并促進腫瘤轉移[27]；此外，在三陰性乳腺癌中也發現了SENP1參與EMT過程[28]。

SENP1可通過調節MMP-2、MMP-9及EMT過程促進腫瘤細胞的遷移及侵襲，從而促進腫瘤的轉移，SENP1可能成為腫瘤轉移預防及治療的靶點。

3 SENP1與腫瘤耐藥

目前，腫瘤晚期患者耐藥仍然是臨床療效欠佳的重要原因，探尋腫瘤耐藥機制至關重要。通過藥效團模型數據庫和藥物基因組學數據分析發現，SENP1可以廣泛影響TCGA數據庫中癌癥類型的抗癌藥物敏感性[29]。最近的研究發現，在結腸癌中，SENP1敲除可使伊立替康耐藥的人結腸癌LoVo細胞株對伊立替康重新敏感[9]。在骨肉瘤中，SENP1可以提高骨肉瘤干細胞對化療藥物系統HSVtk/GCV的敏感性，從而提高骨肉瘤治療效果，還可減少化療藥物常規劑量和副作用[30]。在前列腺癌中，SENP1可保護前列腺癌細胞免受多西紫杉醇誘導的細胞凋亡[31]。在肺癌中，SENP1過表達可促進肺癌細胞體內生長和順鉑耐藥性[32]，且與非小細胞肺癌患者的放化療耐藥相關[33]。

SENP1的過度表達還可導致腫瘤對紫杉醇、曲美替尼、阿法替尼、吉非替尼、索拉非尼等藥物產生耐藥性，目前已有部分SENP1抑制劑，使用這些抑制劑可能使耐藥的腫瘤細胞對抗癌藥物再敏感[29]。

鐵死亡是一種依賴于鐵離子、活性氧并與脂質過氧化相關的細胞死亡方式，與腫瘤耐藥密切相關。本課題組發現SENP1是肺癌細胞鐵死亡的重要調控分子，通過調控炎性信號分子A20水平和活性影響鐵死亡。A20和細胞鐵死亡調控分子ACSL4和SLC7A11具有相互作用，從而確定SENP1/A20/ACSL4-SLC7A11的肺癌細胞鐵死亡調控網絡。

4 SENP1/c-Myc信號通路

c-Myc作為Myc原癌基因家族成員之一，可對多種基因進行調節，影響細胞的生物過程，如c-Myc可以參與調節細胞增殖與凋亡[12]。在正常細胞中，c-Myc的表達水平受到嚴格控制，而在惡性腫瘤中往往被解除控制[34]。腫瘤細胞中各因素對c-Myc的調節可影響腫瘤的發展進程。此外，SENP1被發現為c-Myc的關鍵去SUMO化酶，可積極調節c-Myc的穩定性和活性[35]。

研究發現，在乳腺癌中，SENP1可通過去SUMO化和穩定c-Myc促進乳腺癌發展，敲除SENP1可降低c-Myc水平，抑制細胞增殖和轉化[35]。在結直腸癌中，苦瓜苷Ⅰc通過抑制SENP1介導的去SUMO化，下調c-Myc反式激活活性，促進c-Myc蛋白質降解，使c-Myc蛋白水平降低，抑制Myc靶基因表達(包括降低細胞周期蛋白A、細胞周期蛋白E的表達，誘導G0/G1期結腸癌細胞周期阻滯；激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和9、上調抗凋亡蛋白Bcl-2，誘導結腸癌細胞凋亡)，從而抑制c-Myc驅動的腫瘤發生[12]。此外，Smad泛素化調節因子2(Smad ubiquitination regulatory factor2,SMURF2)通過泛素化降解YY1抑制結直腸癌發展，YY1可與SENP1的啟動子結合，促進SENP1轉錄，降低c-Myc的SUMO化水平并上調c-Myc表達，從而促進結直腸癌細胞增殖、遷移和侵襲，抑制其凋亡[36]。

SENP1/c-Myc軸參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、能量代謝和各種生物合成途徑，影響腫瘤的發生和發展[37]，進一步研究調控SENP1/c-Myc軸的相關因素對腫瘤的治療起積極作用。

5 微RNA(microRNA,miRNA)與SENP1

外泌體miRNA是一類短非編碼單鏈RNA，參與轉錄后基因表達調控。miRNA可與mRNA的3′非翻譯區(3′UTR)中的互補序列結合，抑制基因表達，進行靶向降解，以阻止靶目標翻譯過程[37]。已有證據表明，miRNA在癌癥中生物生成途徑失調，控制細胞增殖、分化、侵襲、血管生成等過程，從而影響腫瘤的發展[38]。

SENP1目前已被發現可作為miRNA的靶基因受其調控，并影響癌癥進展。最近研究發現miR-133a-3p可與SENP1 3′UTR結合，導致SENP1下調和CDK抑制劑上調，促進細胞G1期阻滯，進而抑制結腸癌發展[39]。此外，SENP1 3′UTR中存在miR-198假定結合序列，環狀RNA circ_0089153可作為miR-198的內源競爭RNA與其直接結合，使SENP1表達升高，從而促進結直腸癌發展[40]。另外，長鏈非編碼RNA MCM3AP-AS1可以結合miR-193a-5p，上調SENP1表達，從而促進結直腸癌細胞的增殖和轉移[41]。

SENP1可受到circ_0089153與miR-198的競爭調節、MCM3AP-AS1/miR-193a-5p軸及miR-133a-3p等多種miRNA及其上下游基因的調控，進一步研究SENP1與miRNA相關的上下游調控機制有助于指導臨床腫瘤治療工作。

6 血漿外源性SENP1與預后

外泌體是一種直徑30～150 nm的囊泡，可由腫瘤細胞、淋巴細胞、上皮細胞等多種類型的細胞分泌而來，通過胞吐的方式將脂質、蛋白質、mRNA和miRNA等多種生物釋放到細胞外環境中，參與細胞通信[42-45]。

目前有研究對外泌體釋放入血漿的SENP1(血漿外源性SENP1)進行了與腫瘤預后相關方面的檢測。WANG等[46]和HU等[47]的相關研究均發現黑色素瘤患者血漿外源性SENP1水平高于正常人，且血漿外源性SENP1水平與腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤浸潤深度、有無淋巴結轉移和TNM分期等有相關性。此外，血漿外源性SENP1水平較高患者的無病生存率和總生存率要比血漿外源性SENP1水平較低患者更差，血漿外源性SENP1作為無病生存率和總生存率的預后生物標志物的表現優于血漿SENP1。

外泌體可介導細胞通信來調節病理生理過程，在癌癥進展中發揮重要作用，可能作為癌癥診斷及預后的生物標志物[45，48]。血漿外源性SENP1在骨肉瘤、黑色素瘤中作為檢測無病生存率及總生存率生物標志物的有效性已被證明，其水平可能成為骨肉瘤、黑色素瘤甚至其他疾病的潛在預后預測因子，為腫瘤的診斷及預后提供新思路。

7 總結與展望

眾多研究表明，SENP1在腫瘤組織高表達并參與腫瘤的發生、發展。SENP1介導的蛋白SUMO化修飾參與調節多種信號蛋白活性，影響低氧誘導因子的穩態、淋巴細胞發育、血管新生、線粒體代謝、EMT及腫瘤干細胞特性維持和耐藥等廣泛的病理生理過程。SENP1可受多種miRNA調節，血漿中SENP1可能成為腫瘤輔助診斷的生物標志物。SENP1的異常表達與患者生存率的降低密切相關，并與抗腫瘤藥物的敏感性和耐藥性密切相關，也可作為腫瘤預后的指標分子。另外，伴隨著靶向抑制技術的發展，包括目前已有美國食品藥品監督管理局批準的有效藥物和針對SENP1及其靶分子的抑制劑進入臨床，可能部分克服腫瘤細胞耐藥問題，從而提高臨床療效[29，49]。總體上SENP1對腫瘤的靶向治療提供了新的靶點，深入SENP1調控腫瘤細胞生物學特性及機制研究將極大提高腫瘤精準診斷和靶向治療水平。