MRI指導的骨髓保護調強放療在宮頸癌術后同步放化療中的應用研究

唐夢君，楊 昕，丁叔波

(浙江省金華市中心醫院放療科 321000)

對于合并高危因素的宮頸癌患者術后需要接受輔助放化療以降低局部復發率和遠處轉移率[1]。研究顯示,宮頸癌術后接受同步放化療的患者有48.0%～69.5%會發生2級以上血液學毒性[2-3]。急性血液學毒性會引起放射治療(放療)中斷，化療推遲，延長住院時間，增加患者的經濟及心理負擔，并一定程度影響治療效果。臨床研究證實，血液學毒性的發生與骨髓的受照射體積密切相關[2-4]。降低宮頸癌患者造血活性骨髓輻射體積及劑量,進一步減少急性血液學毒性的發生，是宮頸癌放療中關注的熱點之一。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查可以區別紅骨髓和黃骨髓，是造血活性骨髓顯像的一種檢查手段。本研究擬采用定位CT與MRI融合，勾畫骨盆造血功能活性骨髓，探討骨髓保護調強放療(bone marrow spared intensity modulated radiation therapy,BMS-IMRT)在宮頸癌術后同步放化療中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年6月本院102例宮頸癌術后患者為研究對象。納入標準：(1)國際婦產科協會(federation international of gynecology and obstetrics， FIGO)分期為Ⅰb～Ⅱa期；(2)手術方式為廣泛子宮切除聯合盆腔淋巴結清掃術，術中無肉眼殘存；(3)具有高危復發風險：淋巴結陽性、宮頸腫瘤>4 cm、脈管癌栓、間質浸潤深度≥1/3、宮旁受侵、低分化鱗癌或手術切緣不足；(4)卡氏評分(Karnofsky score,KPS)≥70分。排除標準：(1)合并造血系統疾病或感染性疾病；(2)放療前2周內血液學檢查異常或接受粒細胞集落刺激因子，升血小板藥物或抗貧血藥物治療；(3)合并肝腎功能異常；(4)對鉑類過敏。102例患者按照入院時間分為調強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)組(66例)和BMS-IMRT組(36例)，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法

所有患者放療前行盆腔MRI掃描，采用熱塑膜固定體位，并行膀胱容量測定。MRI T1序列圖像與模擬定位CT圖像傳至uRT-TPOIS系統，并進行融合，將在T1WI序列中與肌肉的信號一致或略高的區域作為造血活性骨髓區域進行勾畫[5](圖1)。腫瘤臨床靶區(clinical target volume,CTV)包括陰道上段1/3及陰道殘端，宮旁組織和盆腔淋巴結引流區。計劃靶區(planning target volume，PTV)為CTV前后左右方向外放0.5 cm，上下方向外放1.0 cm[6]。造血活性骨髓勾畫范圍上下界為PTV上下方向外擴2.0 cm。PTV處方劑量45 Gy/25次，5次/周，5周完成，放療期間每周順鉑35 mg/m2靜脈滴注。IMRT組采用IMRT，BMS-IMRT組采用BMS-IMRT。正常組織限量為小腸Dmax<50 Gy,直腸V45≤50%，膀胱V45≤50%。IMRT組不予造血活性骨髓限量，BMS-IMRT組除了對小腸、直腸、膀胱等器官限量外還對相應的造血活性骨髓給予限量。

A：定位CT；B：磁共振T1像；C：定位CT與MRI融合；D：融合后在定位CT上勾畫的造血活性骨髓。圖1 宮頸癌患者造血活性骨髓勾畫示例

1.2.2觀察指標

所有患者治療前1周采集血常規，治療期間每周采集血常規1次，以檢測的最低值判定急性血液學毒性分級。血液學及其他不良反應評價標準根據CTCAE腫瘤治療常見不良反應分級。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線選定IMRT組中與2級以上急性血液學毒性發生相關骨髓限量的臨界值。收集靶區及危及器官的受照體積和照射劑量，觀察兩組治療計劃靶區的劑量學參數，主要包括適形性指數(conformity index,CI)和均勻性指數(homogeneity index，HI)[7]。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組劑量分布情況比較

BMS-IMRT組CI和HI分別為0.07±0.00、0.87±0.06，與IMRT組CI(0.07±0.01)和HI(0.89±0.05)比較，差異無統計學意義(t=0.118、1.180，P=0.906、0.241)。

2.2 兩組危及器官劑量與體積參數比較

BMS-IMRT組骨髓V5、V10和V20較IMRT組明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組骨髓V30、V40，以及直腸、膀胱V30、V40和V45比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組危及器官劑量、體積參數比較

2.3 兩組2級以上血液學毒性發生情況比較

BMS-IMRT組2級以上血液學毒性總體發生率低于IMRT組,差異有統計學意義(χ2=7.734，P=0.005)，見表3。

表3 兩組2級以上血液學毒性發生情況比較

2.4 IMRT組2級以上急性血液學毒性發生相關骨髓限量的ROC曲線

ROC曲線分析IMRT組2級以上急性血液學毒性發生相關骨髓限量的臨界值，發現造血活性骨髓的V5、V10、V20與2級以上血液學毒性發生有關，最佳截斷值分別為92.01%、83.92%和72.71%，其曲線下面積分別為0.814、0.698和0.746，見圖2。

圖2 IMRT組2級以上急性血液學毒性發生相關骨髓限量的ROC曲線

2.5 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較(n)

3 討 論

目前常用的BMS-IMRT多采用的是基于CT對患者放療區域的骨結構，包括髂骨、骶骨、股骨等作為骨髓潛在區域進行限量。CT不能識別造血活性骨髓，每位患者的身體解剖結構不同，造血活性骨髓分布不均勻和對稱，存在個體差異，對整個盆骨限制并不可靠且會增加計劃設計難度，甚至導致其他危及器官劑量增加。在現有技術中，氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)-正電子體層掃描(positron emission tomography，PET)、氟化胸腺嘧啶(fluorothymidine，FLT)-PET、骨髓淋巴顯像及MRI等常被用于評價骨髓功能，但各有優劣。PET顯像常用的示蹤劑為FDG和FLT，但定義功能活性骨髓的最佳標準攝入值(standard uptake value，SUV)閾值仍在探究中，且PET檢查空間分辨率低在一定程度上也限制了活性骨髓的勾畫[8-9]。骨髓淋巴顯像技術目前多以膠體類物質如99Tcm-硫膠體作為骨髓顯像劑,進入人體后可以和骨髓內的粒細胞特異性結合,可以真實地反映造血活性骨髓的狀態[10]，但此類膠體為生物制劑，可能會產生人抗鼠抗體反應，且制劑需要特殊定制，價格昂貴等，限制了其在基層醫院的使用。MRI檢查技術比較成熟，基層醫院使用便捷，紅骨髓和無造血活性的黃骨髓在T1WI序列上存在較明顯的信號差異。OZGEN[11]研究發現成年人紅骨髓在Tl加權像上顯示低信號，與肌肉的信號一致或略高，而黃骨髓表現出與皮下脂肪組織一致的高信號。王健仰等[12]對直腸癌的放療研究發現，根據MRI確定骨盆造血活性骨髓的放療受量與急性血液學毒性的發生率和嚴重程度相關。因此，將MRI T1WI序列和定位CT進行圖像融合后，可以指導造血活性骨髓的勾畫。本研究后期納入36例宮頸癌術后同步放化療的患者，通過采用MRI融合來進行勾畫活性造血骨髓并進行限量，結果表明BMS-IMRT組骨髓受量V5、V10、V20較IMRT組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，BMS-IMRT組中性粒減少率、白細胞減少率較IMRT組明顯減低，說明MRI與CT融合進行盆腔活性骨髓進行勾畫限量，可以降低宮頸癌術后同步放化療過程中2級以上急性血液學毒性發生率。

目前有多篇文獻提示盆腔骨髓V5、V10、V20、V30及V40等參數或與骨髓抑制程度相關。KUMAR等[13]發現骨盆V20>65%與4級以上骨髓抑制發生有關。CHANG等[14]研究則發現骨髓V40與2級以上的白細胞減少發生呈正相關。HUANG等[15]對164例患者進行分析，也發現骨盆V40>28%是2級以上血液學毒性發生的預測因子。以上研究中均基于CT對患者放療區域的骨結構進行限量，并未進行造血活性骨髓的識別。采用18F-FDG-PET定義活性骨髓進行分析時，ELICIN等[16]發現造血活性骨髓V30和V40是白細胞減少的預測因子。WANG等[8]采用99Tcm硫膠體-SPET定義的活性骨髓進行骨保護放療，發現造血活性骨髓體積>387.5 cm3、V30>46.5%和V40>23.5%可以更好地預測3級以上的血液學毒性的發生。CORBEAU等[17]進行了系統綜述，建議將全骨盆骨髓受照射劑量最佳截斷值設置為V10>75%～95%、V20>65%～80%、V40>28%～37%時，可以減少局部晚期宮頸癌患者同步放化療期間的血液學毒性發生。因為不同研究中存在人種差異，以及不同骨保護定義、血液學毒性類型、分級選擇、化療方案選擇等因素，所以造成了CORBEAU等[17]對V10、V20和V40的限量跨度之大。因此，本研究也對合適的造血活性骨髓劑量限量進行了一定的探索。本研究IMRT組V5、V10、V20與2級以上血液學毒性發生有關，可能因為低劑量區受照射體積更多與近期急性血液學毒性發生密切關聯，而V30和V40可能更多與骨髓纖維化及遠期血液學毒性發生密切相關。而V5<92.01%、V10<83.92%、V20<72.71%時，可能會降低2級以上急性血液學毒性發生，這一觀點在本研究BMS-IMRT組也進行了探索，結果得到了驗證，BMS-IMRT組2級以上血液學毒性(33.3%)較IMRT組(62.1%)明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。

IMRT顯示了對正常危及器官保護的劑量學優勢，提高腫瘤治療區劑量，并不增加正常組織的輻射劑量。本研究對兩組靶區劑量分布進行比較，未見差異。兩組直腸、膀胱的V30、V40、V45和不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，說明BMS-IMRT與IMRT比較，并未對直腸和膀胱的放射損傷產生特殊影響。

綜上所述，MRI可幫助識別盆腔造血活性骨髓范圍，BMS-IMRT技術可以有效減少盆腔活性骨髓低劑量照射體積，進而減輕急性血液毒性，且不會增加周圍危及器官受量，值得在臨床中推廣應用。