HMGB1、cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP對膿毒癥心肌損傷的診斷價值

顏培夏，王媛媛

(蚌埠醫學院附屬連云港市第二人民醫院急診科，江蘇連云港 222006)

膿毒癥是感染引起的全身炎性反應綜合征，不積極控制體內炎性反應可引起機體內環境失衡，導致多器官功能障礙、休克甚至死亡[1]。心臟是膿毒癥易受累器官之一，如果膿毒癥患者合并心肌損傷則病情加重，死亡率升高[2]。積極預防膿毒癥心肌損傷的發生對抑制膿毒癥的病情進展、提高患者存活率有積極意義。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是人體早期、晚期重要的促炎細胞因子，是炎癥級聯反應的啟動者，與膿毒癥患者的病情嚴重程度和不良預后相關[3]。研究發現，HMGB1作為炎性反應啟動子參與膿毒癥的發病和進展，與膿毒癥患者臨床結局有關[4]，但HMGB1是否參與膿毒癥并發心肌損傷尚不清楚。高遷移率族蛋白B1是一種高度保守的核蛋白，廣泛分布于淋巴組織、腦、肝、心、脾、腎等組織中，HMGB1參與了膿毒癥局部器官功能損傷的過程[5-6]。膿毒癥大鼠血液HMGB1表達明顯升高，可通過增加血管緊張素Ⅱ的水平，激活HMGB1受體，促進膿毒癥大鼠的炎癥和心肌損傷[7]。目前少有關于HMGB1參與臨床膿毒癥心肌損傷的報道。關于膿毒癥心肌損傷標志物的研究是當前研究的熱點，目前已知的有意義的指標有：心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、氨基末端腦鈉尿肽前體(NT-proBNP)。膿毒癥心肌損傷患者血cTnⅠ升高，可以反映心肌細胞損傷的嚴重程度，其升高的幅度可以反映心肌細胞損傷的嚴重程度[8]。CK-MB在心肌細胞中廣泛存在，心肌以外的組織CK-MB含量極少，心肌缺血時心肌細胞嚴重損傷，增加CK-MB的釋放量，臨床上對患者進行CK-MB檢測可以判定心肌損傷程度[9]。NT-proBNP是心臟疾病的一個準確指標，在膿毒癥的發生、發展過程中也具有重要的作用。有研究發現，膿毒癥心肌損傷患者的血漿NT-proBNP水平明顯升高，其為膿毒癥患者發生心肌損傷的影響因素[10]。臨床中缺乏早期診斷膿毒癥心肌損傷的確切指標，心臟彩超的檢測不能提供連續變化的數據，為動態評估患者病情，指導膿毒癥心肌損傷患者的臨床治療和病情評估，尋找一些簡便、快捷的檢測指標，改善膿毒癥患者的預后，顯得尤為重要。因此，在已有關于膿毒癥標志物研究的基礎上，本研究探討血清HMGB1在膿毒癥心肌損傷中的表達，分析其對膿毒癥患者并發心肌損傷的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2021年11月本院急診科住院的60例膿毒癥患者為研究對象。納入標準：(1)符合2016年美國重癥醫學會與歐洲重癥醫學會聯合發布的膿毒癥3.0定義及診斷標準；(2)心肌損傷判定標準為心臟彩超檢查左心室射血分數(LVEF)下降(<50%)。排除標準：心臟手術后(包括冠狀動脈旁路移植術、瓣膜置換術、先天性心臟病外科手術)、心肺復蘇術后、急性冠狀動脈綜合征、慢性腎衰竭、慢性心力衰竭。60例患者中男34例，女26例，年齡34～88歲，根據是否發生心肌損傷分為心肌損傷組(27例)和非心肌損傷組(33例)。本研究已獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

全部患者在確診膿毒癥當天采集空腹靜脈血3 mL，取血后離心分離血清，置于冷凍箱內儲存備用。采用ELISA法檢測HMGB-1、cTnⅠ、CK-MB及NT-proBNP。對所有患者進行隨訪，記錄患者28 d轉歸。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

非心肌損傷組死亡率低于心肌損傷組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平比較

心肌損傷組HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平均明顯高于非心肌損傷組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組HMGB-1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP水平比較

2.3 血清HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP對膿毒癥心肌損傷的診斷價值分析和ROC曲線

四者聯合檢測的曲線下面積(AUC)大于HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP單獨檢測的AUC，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3、圖1。

圖1 血清HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP檢測膿毒癥心肌損傷的ROC曲線

表3 血清HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP對膿毒癥心肌損傷的診斷價值分析

3 討 論

膿毒癥病程中過度的炎性反應會導致多器官功能障礙甚至多器官衰竭[11]，心臟是膿毒癥最易受損的器官之一，膿毒癥心肌損傷是可逆性心功能不全，但延誤治療可進一步加重器官的衰竭，大大增加死亡率，早期診斷及治療尤為重要。雖然膿毒癥的治療措施越來越多，包括廣譜抗菌藥物、呼吸機維持機械通氣、腎臟替代治療、體外膜肺氧合等多種器官功能支持手段的應用，但其死亡率仍居高不下，其中膿毒癥誘導的心肌損傷使重癥監護病房住院患者死亡率明顯升高[12]。膿毒癥患者早期就存在心肌損傷，表現為心肌收縮力下降、心排血量降低，患者也可出現左心室舒張功能不全和右心功能不全，導致低血壓、心力衰竭和心律失常，在膿毒癥的并發的器官損傷中，心肌損傷是膿毒癥患者最常見的并發癥和主要死亡原因之一[13-15]。

HMGB1是一種DNA結合蛋白，在多數組織細胞核中都有表達，在細胞內通過與DNA結合發揮調節基因轉錄、穩定細胞結構的功能。HMGB1通過活化主動分泌或壞死細胞被動釋放形式從細胞核中進入外周血循環，發揮激活炎性反應、趨化、調節免疫應答、代謝等多種功能，活化的HMGB1具有較強致炎性，參與心血管疾病的病理生理過程[16]。有研究顯示，HMGB1通過引起炎性反應中的血管重構，參與急性冠狀動脈綜合征的發生，一定程度上可以反映疾病的嚴重程度[17]。膿毒癥心肌損傷患者血清HMGB1水平明顯高于健康人群，且發生心血管事件的膿毒癥患者HMGB1水平表達較高，與膿毒癥心肌損傷的發病關系密切，考慮是因為HMGB1是真核生物細胞內的非組蛋白，發生心肌損傷時，通過與細胞膜受體結合，促進炎性介質的釋放，通過正反饋作用刺激HMGB1的分泌，進一步增強炎性反應[18]。本研究結果顯示，膿毒癥心肌損傷組血清HMGB1水平明顯高于非心肌損傷組，對膿毒癥心肌損傷診斷有良好的預測價值，診斷膿毒癥心肌損傷的AUC為0.761，靈敏度為81.5%，特異度為70.3%，HMGB1對膿毒癥心肌損傷有較高靈敏度，可以預測膿毒癥心肌損傷的發生。

本研究中cTnⅠ診斷膿毒癥心肌損傷的AUC為0.736，CK-MB診斷膿毒癥心肌損傷AUC為0.711。cTnⅠ和CK-MB被認為是診斷急性冠狀動脈綜合征常用的心肌損傷標志物，CK-MB在心肌受損后3～4 h升高，可判斷早期的心肌損傷。cTnⅠ是一種橫紋肌上的結構蛋白，調節橫紋肌和心肌收縮，比CK-MB具有更高的靈敏度和特異度，其水平升高是心肌組織損傷的早期重要診斷依據[19]。有研究顯示，cTnⅠ和CK-MB可作為反映膿毒癥患者伴有心肌損傷的標志物，膿毒癥患者早期cTnⅠ水平與膿毒癥心肌病患者的預后密切相關[20]。

本研究根據ROC曲線分析結果來看，血NT-proBNP診斷膿毒癥心肌損傷AUC為0.810，靈敏度和特異度分別為70.4%、87.9%。腦鈉尿肽(BNP)是一種心室肌細胞合成的神經多肽，是1988年在豬腦組織中分離出來的神經內分泌激素，在正常生理條件下，心室肌壓力與心室內容量負荷會導致心肌細胞受到一定程度的牽拉，心肌細胞能夠分泌出有益于機體的少量BNP[21]。NT-proBNP是BNP的前體，半衰期比BNP長，在體外相對穩定；有研究發現其水平升高與心功能不全有良好的相關性[22]，NT-proBNP主要生理功能包括排鈉和利尿，對交感神經軸、腎上腺素軸有明顯的抑制功能，能夠對循環血量進行調節，也可在疾病引起心肌功能受損時降低循環壓力來實現對心臟的保護，控制心肌異常代謝，達到較好地抑制心力衰竭效果。有研究者認為，NT-proBNP可作為評估心臟功能的金標準[23]。進一步統計分析得出四者聯合診斷膿毒癥心肌損傷的AUC為0.944，大于單獨檢測的AUC。

綜上所述，外周血HMGB1、cTnⅠ、CK-MB、NT-proBNP檢測有助于明確膿毒癥患者是否存在心肌損傷，聯合檢測對于膿毒癥心肌損傷診斷價值更高。但本研究病例數偏少，還需要更大樣本量來證實膿毒癥心肌損傷最佳的生物標志物及更多的臨床用途。