長期不生產(chǎn)中藥品種恢復(fù)生產(chǎn)的典型問題分析

高靜 高敏潔 周壇樹

（上海藥品審評核查中心 上海 201210）

眾所周知，一個新藥從研發(fā)到獲批難度很高。而與此同時，很多企業(yè)已獲批的藥品又因為各種原因?qū)嶋H不生產(chǎn)，造成研發(fā)成本浪費。根據(jù)2017 年對上海市中藥生產(chǎn)和研發(fā)現(xiàn)狀的調(diào)研結(jié)果顯示，上海中藥獨家品種共67個，其中停產(chǎn)18 個；市場上競爭對手不超過5 家的中藥品種共147 個，其中停產(chǎn)83 個，這其中有不少品種仍具有市場價值[1]。因此，中藥生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)品種市場需求、競爭和利潤等因素，對長期未生產(chǎn)［指最近1 個再注冊周期（5 年）及以上未生產(chǎn)］的有競爭力中藥進行重新評估、恢復(fù)生產(chǎn)是一種促進企業(yè)發(fā)展的有效思路。

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于做好藥品再注冊審查審批工作的通知》的要求，已批準(zhǔn)再注冊但長期未生產(chǎn)的藥品，須在恢復(fù)生產(chǎn)前開展相關(guān)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及樣品檢驗工作[2]。盡管不是新藥研發(fā)，但這一過程也并非一帆風(fēng)順，特別是涉及到藥品處方和生產(chǎn)工藝一致性問題的，會直接影響是否可以恢復(fù)生產(chǎn)。2020 年以來，上海藥品審評核查中心（以下簡稱“我中心”）共辦理中藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查18 個品種，其中有4 個品種經(jīng)過了2 次以上的檢查，還有1 個品種未能通過檢查。

本文總結(jié)了2020 年以來我中心辦理中藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及企業(yè)恢復(fù)生產(chǎn)前進行的咨詢發(fā)現(xiàn)的典型問題，以期對企業(yè)和藥品監(jiān)管部門有所借鑒和啟發(fā)。

1 中藥恢復(fù)生產(chǎn)中的典型問題

1.1 中藥處方中的飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)問題

復(fù)方中藥處方中通常包括多味中藥飲片，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【處方】項通常會列出各藥味名稱和用量（保密品種除外），特殊炮制方法的會注明，未注明的即為凈制藥材。在上海，飲片的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括中國藥典和《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》，由于部分飲片在兩個法定標(biāo)準(zhǔn)中的炮制方法等存在差異，部分飲片隨著時代的變遷名稱等發(fā)生了變化，因此恢復(fù)生產(chǎn)時需仔細確認，以免發(fā)生飲片標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行錯誤的問題。對于收入中國藥典的品種，根據(jù)藥典凡例規(guī)定，制劑中使用的飲片均應(yīng)符合藥典的規(guī)定。

案例1：某中藥產(chǎn)品被中國藥典收載，【處方】項含訶子肉，是中國藥典收載的飲片。企業(yè)制定的工藝規(guī)程與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，為訶子肉，但實際生產(chǎn)工藝驗證時，卻依據(jù)《上海中藥飲片炮制規(guī)范》訶子的【處方應(yīng)配】項“寫訶子、訶子肉、炙訶子、炒訶子均付煨訶子”，使用了煨訶子。而《上海中藥飲片炮制規(guī)范》的煨訶子與中國藥典的訶子肉炮制方法不同，煨訶子是訶子肉經(jīng)麩皮煨制的飲片。

由于企業(yè)投料的處方與法定標(biāo)準(zhǔn)不一致，恢復(fù)生產(chǎn)檢查結(jié)論為不通過。

1.2 生產(chǎn)工藝和過程控制問題

藥品的生產(chǎn)工藝是質(zhì)量核心，特別是中藥產(chǎn)品的質(zhì)量無法完全通過放行檢測體現(xiàn)，更需要通過生產(chǎn)過程控制確保質(zhì)量。與化藥不同，中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括了【制法】描述，中藥的生產(chǎn)工藝應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)的【制法】要求。

1.2.1 關(guān)鍵生產(chǎn)工藝控制不足、未明確關(guān)鍵工藝參數(shù)

案例2：企業(yè)在某中藥丸劑恢復(fù)生產(chǎn)前的工藝研制中發(fā)現(xiàn)不同批次成品的冰片含量（以龍腦計）波動大，有些批次以理論含量計算降低較多。企業(yè)分析，原因是機器制丸時合坨、煉藥和制丸工序的設(shè)備升溫導(dǎo)致冰片揮發(fā)，在藥丸中含量下降。企業(yè)查閱文獻，認為冰片揮發(fā)、升華造成的損失屬于物理損耗，不是降解造成的有效成份含量下降，不屬于化學(xué)性損耗[3]。因此，在恢復(fù)生產(chǎn)檢查時，企業(yè)增加了處方中冰片的投料量，但其他成份不增加投料量。

企業(yè)的上述理由存在片面性。中藥與化學(xué)藥不同，復(fù)方中藥的療效是各味中藥共同作用的結(jié)果，本品處方中含揮發(fā)性成分的藥味較多，如冰片、香附等，共同起到芳香開竅、行氣止痛的作用。企業(yè)因為冰片含量不合格而增加冰片的投料量，未考慮到根本原因是生產(chǎn)過程中對揮發(fā)性成分的操作保護不足，增加冰片投料量會改變冰片與其他中藥的投料比例，與原注冊處方不同，可能改變中藥的安全性與有效性。ICH Q8 也指出：一般不提倡在藥品生產(chǎn)中過量加入原料藥，以補償藥品在生產(chǎn)或其有效期內(nèi)的降解，或試圖延長產(chǎn)品的貨架壽命期；過量投料需證明超過的量、過量投料的理由、過量投料應(yīng)在批處方（3.2.P.3.2）原料藥的用量中注明。

第2 次恢復(fù)生產(chǎn)檢查時，企業(yè)在本品生產(chǎn)過程中采取了控制合坨工序溫度和時間、封閉操作等措施，減少制丸過程中冰片的損失，在不增投的情況下使產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

案例3：某中藥片劑工藝規(guī)程未規(guī)定壓片機的主壓力，現(xiàn)場檢查時動態(tài)批的壓片工序硬度抽查結(jié)果不符合工藝規(guī)程要求，無法進行動態(tài)批的包衣工序生產(chǎn)。原因在于企業(yè)對產(chǎn)品關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的了解不夠，未制定壓片的關(guān)鍵工藝參數(shù)，對片劑生產(chǎn)過程中硬度控制不充分，造成檢查中產(chǎn)品生產(chǎn)失敗。

事后企業(yè)啟動了偏差調(diào)查，分析3 批驗證批數(shù)據(jù)，重新進行了壓片機設(shè)備參數(shù)研究和性能確認等。第2 次恢復(fù)生產(chǎn)檢查時，企業(yè)能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出硬度合格的片劑，最終通過了檢查。

1.2.2 設(shè)備維護不善、工藝重現(xiàn)性差

案例4：某軟膏劑是企業(yè)唯一的軟膏劑品種，其軟膏灌裝機長期不使用，維護不善。第1 次恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時，兩臺灌裝機有一臺無法下料，另一臺持續(xù)有軟膏物料從鋁管（內(nèi)包材）上方溢出，灌裝機不能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合要求的藥品，未通過檢查。企業(yè)對設(shè)備維修后，第2 次檢查時，一臺灌裝機料斗和灌裝頭的銜接處有部分物料溢出，另一臺灌裝機仍存在物料從鋁管上方溢出的情況。企業(yè)再次對設(shè)備維修后，設(shè)備才能穩(wěn)定生產(chǎn)。

長期不生產(chǎn)的產(chǎn)品，其生產(chǎn)設(shè)備很可能存在日常維護不善的情況，如果在恢復(fù)生產(chǎn)前仍未能對設(shè)備進行充分的確認，將直接影響檢查結(jié)果。

1.2.3 生產(chǎn)操作與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致

恢復(fù)生產(chǎn)時，企業(yè)還存在培訓(xùn)不到位、對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)操作理解不到位、質(zhì)量管理部門未對生產(chǎn)操作與法定標(biāo)準(zhǔn)的一致性實施有效管理的情況。

案例5：某中藥產(chǎn)品收載于中國藥典，其制法要求部分藥味提取揮發(fā)油，并將蒸餾后的水溶液與后續(xù)水煎液合并濃縮。但企業(yè)制定的工藝規(guī)程將蒸餾工藝描述為“某某藥味投入揮發(fā)油提取罐中，加水進行蒸餾，收集蒸餾液約5 L，分離后的水溶液和揮發(fā)油分別保存、待用”，描述上與法定標(biāo)準(zhǔn)并無明顯違背，但表述上存在一定歧義，導(dǎo)致生產(chǎn)時操作人員僅收集了揮發(fā)油收集器中的揮發(fā)油和分離后的水溶液，而將揮發(fā)油提取罐中的水溶液棄去不用，實際生產(chǎn)操作與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致。第1次未通過檢查。

1.3 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化問題

中藥法定標(biāo)準(zhǔn)隨著國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典版本升級，可能涉及內(nèi)容變化。因此，企業(yè)在恢復(fù)生產(chǎn)前應(yīng)做好質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢索工作，仔細核對標(biāo)準(zhǔn)是否存在變化，并對變更開展相關(guān)研究、驗證工作。

案例6：某顆粒劑品種原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，品種規(guī)格“每塊重95 g”不符合現(xiàn)行中國藥典顆粒劑通則（0104）的【粒度】要求，即“照粒度和粒度分布測定法（通則0982 第二法雙篩分法）測定，不能通過一號篩與能通過五號篩的總和不得超過15%”。我中心經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，該品種早已被中國藥典收載，其中國藥典標(biāo)準(zhǔn)在藥品規(guī)格、鑒別方法、功能主治及生產(chǎn)過程中的提取物濃縮相對密度等方面均與原標(biāo)準(zhǔn)不同，企業(yè)未關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的動態(tài)變化。因此，在本品恢復(fù)生產(chǎn)前，企業(yè)需要重新開展研究工作并按相關(guān)要求評估變更情況，進行相應(yīng)申報。

案例7：某酒劑品種，國家藥典委官方網(wǎng)站公示了其制法中白酒及輔料用量的勘誤，與原標(biāo)準(zhǔn)相差10 倍。企業(yè)沒有關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化情況，恢復(fù)生產(chǎn)時白酒和輔料用量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符，未通過檢查。

2 討論

通過以上案例我們可以看到，企業(yè)在恢復(fù)生產(chǎn)前有必要對藥品信息進行系統(tǒng)的檢索和資料收集，以充分了解品種情況。對于中藥法定標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)明確的處方、工藝，應(yīng)嚴(yán)格、準(zhǔn)確執(zhí)行；對標(biāo)準(zhǔn)中感覺模糊的內(nèi)容，需要結(jié)合藥品的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及歷次注冊資料等弄清品種的起源和處方工藝。必要時可以向中藥標(biāo)準(zhǔn)的起草單位索要起草說明。

在恢復(fù)生產(chǎn)的中藥試制過程中，企業(yè)應(yīng)多積累數(shù)據(jù)，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工序和工藝參數(shù)，做好設(shè)備確認和人員培訓(xùn)，確保能夠生產(chǎn)出質(zhì)量達標(biāo)的藥品。

企業(yè)還應(yīng)關(guān)注恢復(fù)生產(chǎn)藥品的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化情況，在恢復(fù)生產(chǎn)前對變更內(nèi)容開展研究和申報工作。

此外，中藥恢復(fù)生產(chǎn)還可能涉及變更原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的來源，以及因設(shè)備升級造成的處方、工藝變更等。原則上，藥品恢復(fù)生產(chǎn)時處方、工藝應(yīng)當(dāng)與法定標(biāo)準(zhǔn)及原注冊核準(zhǔn)內(nèi)容一致。存在變更的，企業(yè)應(yīng)按《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021 年第8 號）和《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021 年4 月2 日發(fā)布），做好研究、驗證、評估工作并確定變更級別。在法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則中已明確為微小變更的，按規(guī)定進行報告即可，不影響恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請。若明確為中等及以上變更，企業(yè)需先完成變更備案或補充申請后方可考慮恢復(fù)生產(chǎn)相關(guān)事宜。

3 結(jié)語

長期不生產(chǎn)的中藥在恢復(fù)生產(chǎn)時，可能因為早期研究基礎(chǔ)薄弱、設(shè)施設(shè)備更新?lián)Q代而遇到各種問題。藥品上市許可持有人應(yīng)承擔(dān)起主體責(zé)任，在恢復(fù)生產(chǎn)前仔細梳理藥品處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保能夠生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。