心率變異性在心血管疾病中的研究進展

張希鈴 王新康

心率變異性(heart rate variability,HRV)是指逐搏心跳周期之間差異的變化情況。HRV 是通過機器計算分析而得出的一個常被用作反映自主神經張力的指標,當交感神經活動增強時HRV 減小,副交感神經活動增強時HRV 增大[1]。研究發現,許多疾病都伴隨著自主神經功能的損傷,而自主神經平衡失調又易誘發心律失常,導致心血管不良事件的發生,故監測并保護自主神經功能是臨床的一大治療要點。HRV 作為評價心臟自主神經功能的無創性指標,因其容易獲得且應用潛力較大的特點在臨床廣泛應用。

HRV 分析目前采用的方法可分為線性分析方法和非線性分析方法。線性分析方法又分為時域分析和頻域分析。時域分析對采集到的RR 間期,按時間順序或心搏順序排列進行統計學或幾何學分析,常用的長程(24 h)分析相關參數[1-2]主要包括,①SDNN:全部正常竇性心搏(normal-to-normal,NN)間期的標準差,提示交感神經活躍程度,正常值為(141±39)ms,數值降低提示交感神經活性增強,機體對外界環境變化的適應能力減弱。②SDANN:每5 min 正常NN 間期平均值的標準差,用于評價交感神經系統,正常值為(127±35)ms。③rMSSD:相鄰NN 間期之差的均方根,反映迷走神經活躍程度,正常值為(27±12)ms。④pNN50:相差＞50 ms 的相鄰NN 間期數占NN 間期總數的百分比,數值越低說明迷走神經活性越低。頻域分析采用數學變換的方法將RR 間期的時間序列信號變換到頻率域上,形成頻譜曲線,分為短程(5 min)分析和長程(24 h)分析。HRV 頻域分析指標[1-2]包括,①總功率(total power,TP)(≤0.4 Hz):反映交感神經系統的整體活性,評估自主神經系統的調節能力。②高頻(high frequency,HF)(0.15～0.40 Hz):評價迷走神經功能的良好指標,受呼吸深度影響。③低頻(low frequency,LF)(0.04～0.15 Hz):由交感-迷走神經系統共同控制,有研究認為其受交感神經的影響,可作為反映心臟交感神經活性的可靠指標,受血管壓力調節反射的影響。④極低頻(very low frequency,VLF)(0.003～0.040 Hz)。⑤超低頻(ultralow frequency,ULF)(≤0.003 Hz)。⑥LF/HF:反映交感-迷走神經張力平衡變化的指標[1-2]。HRV 的非線性參數有相圖(散點圖)及定量描述混沌的參數分維數、李雅普諾夫指數、測度熵、復雜度、預測度[1]。HRV 在多種心血管疾病中展現出了良好的診斷、篩查、評估預后等能力。本文主要闡述HRV 在心力衰竭(簡稱心衰)、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)、高血壓、心律失常、心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)以及新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)相關心肌損傷中的應用,旨在梳理近年來HRV 在臨床中的應用進展,分析其研究趨勢,提出未來展望。

1 HRV 在心衰患者中的臨床應用

交感神經系統的激活和副交感神經系統的抑制長期以來一直被認為是心衰的病理生理機制,通過β 受體阻滯劑抑制心臟交感神經的過度激活,會對疾病的病程產生有利影響,許多心衰治療藥物或設備是通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)達到治療目的的,一些研究發現伊伐布雷定、沙庫巴曲纈沙坦等藥物能改善心衰患者的HRV[3-5]。ARORA等[6]發現,舒張性心衰及收縮性心衰患者HRV 時域及頻域指標均降低,但舒張性心衰患者降低程度小于收縮性心衰患者,提示在舒張性心衰患者中交感-副交感神經保持相對平衡,這可能解釋了該患者群體預后更好的原因。KSELA 等[7]研究指出,射血分數保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者中幸存者的SDNN 明顯更高,提出HRV 可作為HFpEF 患者的預后評估和風險分層指標。SHANKS 等[8]提出,在起搏器編程中恢復呼吸運動所引起的心率變異,即呼吸性竇性心律失常,可提高心衰患者20%的心輸出量。由此可見,HRV 不僅可作為心衰患者療效、預后的良好評價指標,而且還能指導起搏器功能進一步完善,但相關研究尚不成熟。關于HRV 在不同分級心衰患者之間差異的研究尚少,進一步完善這方面的研究或許有助于我們進一步優化對心衰患者的管理。

2 HRV 在冠心病患者中的臨床應用

冠心病是一種缺血性心臟病,分為慢性心肌缺血綜合征和急性冠脈綜合征。冠心病患者多因心肌缺血而導致自主神經功能急性失衡。關于HRV與冠心病的研究早在20 世紀末便拉開序幕,研究指出HRV 在冠心病患者中的測量值較健康群體降低,并且可作為急性心肌梗死后患者的一個獨立的預后風險預測指標[9-10]。心肌梗死后24 h 心電圖記錄中SDNN＜70 ms 的患者在未來3 年內的死亡率幾乎是其他人的4 倍,HRV 的短期指標同樣可作為心肌梗死后死亡的良好預測因子[11-12]。HRV 的改變情況可用于對冠心病患者進行危險分層和療效評價[13]。研究表明,運動[14]、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)藥物治療[15]、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)[16]、冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG)[17]等均可使冠心病患者HRV 值得到改善,防止心血管不良事件的發生。關于HRV 對冠心病患者進行危險分層或預后評估的研究已非常成熟,但冠心病患者經治療HRV 得到改善后的預后情況的研究仍有欠缺,有待進一步完善。

3 HRV 在高血壓患者中的臨床應用

高血壓與基礎交感神經張力紊亂所致的交感神經過度活躍密切相關,其直接或間接涉及高血壓的不同機制,如:RAAS、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)、肥胖等[18]。有研究表明,高血壓患者心室肌參數的改變與HRV 參數的改變獨立相關,提示了調節自主神經功能的藥物在防止心室重構治療上的重要地位[19-20]。YUE 等[21]研究發現,隱匿性高血壓患者與原發性高血壓患者HRV 參數(SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、HF)都顯著低于正常人群,但兩者間差異無統計學意義。由此可見,HRV 可作為協助診斷高血壓的良好指標。VIRTANEN 等[22]研究表明,高血壓患者HRV 的所有絕對測量值均低于正常人群,KANG 等[23]通過10 s 心電圖記錄獲得的超短期HRV 測量值同樣支持這個結論,并且發現HRV 的增加與高血壓事件呈負相關,能夠在預測年輕人高血壓方面發揮良好作用。SHARMA 等[24]從250 篇文章中篩選出23 篇進行進一步研究,發現基于HRV 信號的機器學習和深度學習方法性能較好,可用于輔助診斷動脈高血壓。以上研究也可以間接表明HRV 具有在穿戴式設備上檢測、診斷高血壓的潛力。

4 HRV 在心律失常患者中的臨床應用

自主神經系統失衡與心律失常的啟動和維持過程息息相關,許多研究表明可以通過HRV 預測心律失常的發生并對其進行良好的健康管理。2002 年,BETTONI 等[25]發現陣發性心房顫動(簡稱房顫)發作前20 分鐘,平均RR 間期有明顯的線性變化,相比發作前1 h 或24 h 記錄的SDNN 顯著升高。2022 年,UDAWAT 等[26]提出基于機器學習方法并利用HRV對房顫進行篩查,可達到95.16%的敏感性、92.46%的特異性和94.43%的準確率。等[27]優化機器學習算法,使用較少的HRV 參數實現對房顫的檢測,在60 s 心電圖中能夠較準確地區分房顫和竇性心律。HRV 成為穿戴式設備檢測房顫的良好指標,將更好地提高房顫患者的自我篩查與管理水平。室性心律失常與交感神經過度激活有著密切的關系,HRV 對心室顫動(簡稱室顫)有一定的預測價值[28-29]。PARSI 等[30]基于HRV 信號的三種頻域算法(頻譜、雙頻譜和傅里葉-貝塞爾)對室性心動過速進行預測,其中傅里葉-貝塞爾算法可獲得87.5%的準確率、89.3%的敏感性和85.7%的特異性,有很大的應用潛力。SHIRAKAWA 等[31]通過分析植入式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)收集到的數據發現,心室撲動(簡稱室撲)或室顫事件前7 天和28 天的最小ΔSDNNi 是室撲或室顫事件的重要預測因子,提出通過遠程監測系統進行HRV 時域指標分析可能有助于識別高危患者致命的心律失常事件。對HRV 新特征的開發有助于提高ICD對室性心律失常事件的預測能力,同時可有效降低誤放電率。

5 HRV 在心臟性猝死患者中的臨床應用

SCD 是急性癥狀發生后1 h 內或正常生活狀態下24 h 內突發的出于心臟原因的自然死亡。HRV 可作為SCD 的預測因子[32]。EBRAHIMZADEH 等[33]由機器學習方法發現組合HRV 信號(線性和非線性參數)在SCD 發生前較短時間具有特殊特征,其對SCD 發生前3 min 的預測準確率均在90%以上。MARTINEZ-ALANIS 等[34]利用支持向量機算法并基于短期記錄(1 000 次心搏)獲得的HRV 指標能夠作為SCD 的良好預測因子。PARSI 等[30]和SHIRAKAWA等[31]研究都發現,HRV 新特征提高了ICD 對室性心律失常事件預測的敏感性及特異性,有助于及時阻止SCD 事件的發生。這些研究提示HRV 在穿戴式設備及ICD 上預測SCD 具有一定潛力。

6 HRV 在COVID-19 相關心肌損傷患者中的臨床應用

COVID-19 可通過病毒直接損傷和宿主免疫反應引起心肌炎,導致心臟功能受損,伴有心電圖及心肌標志物的改變[35]。MARQUES 等[36]發現長程COVID-19 患者的自主神經功能失衡,容易發生心血管并發癥。YIN 等[37]提出HRV 和心率的變化早于心肌標志物(肌鈣蛋白I 和肌酸激酶同工酶)的改變。HIRTEN 等[38]研究表明,穿戴式設備獲取的SDNN 可實現對COVID-19 的預測并識別相關癥狀。NATARAJAN 等[39]開發了一個通過穿戴式設備獲取呼吸頻率、心率及HRV 數據,并通過這些數據實現對疾病的預測及監測的模型,其受試者工作特征曲線下面積達到0.77±0.018。PAN 等[40]研究表明,COVID-19 患者的HRV 指標與病情嚴重程度相關,其變化趨勢與預后相關,治療后SDNN 沒有得到改善的重癥患者需要更多的時間康復。MOL 等[41]研究提示,較高SDNN 預示著患者更高的生存率。PEREK 等[42]研究發現,SDNN、rMSSD 可能是心肌炎的預后預測指標,但關于HRV 指標對COVID-19所引起心肌炎的預后預測研究仍有所欠缺。上述研究表明,HRV 可作為對COVID-19 進行篩查、診斷、預后評估等的良好指標,并且在穿戴式設備上應用良好,但關于HRV 是否可作為COVID-19 患者發生心肌損傷及心血管不良事件的獨立風險因素的研究仍有待完善。

7 小結

HRV 作為評價心臟自主神經功能的一個指標,早期的研究多圍繞24 h 動態心電圖記錄的線性參數與心血管疾病之間的關系進行摸索,但由于HRV隨著交感-副交感的動態平衡過程的改變而改變,極具不穩定性,因此難以確定一個具體的標準來對疾病進行分層、診斷、預測等。目前大部分研究僅通過HRV 的變化趨勢進行分析,如通過改善HRV 能實現更好的預后、HRV 改變可作為多種疾病的危險分層指標等。同時,隨著技術的發展和算法的優化,線性、非線性數據被更好利用,更多的特征數據被提取、組合,在短期心電數據上獲得的HRV 可用性也大大提升,促使HRV 在ICD 上的應用進一步深化。未來將HRV 更多地應用于穿戴式設備上以協助人們進行自我健康管理必是大勢所趨,但是否能夠對HRV 明確評估標準或是找到一個更加穩定的替代性指標,亦是我們需要解決的問題。