心率變異性的歷史沿革與研究進展

胡志成 姚焰

作為一種無創心電學指標,心率變異性(heart rate variability,HRV)通過分析竇性心律在各種因素影響下逐次心搏間期的差異,評估自主神經系統(autonomic nervous system,ANS)對心臟節律的調控功能,進而反映心臟自律性及與身體機能狀態的相關信息。臨床上,HRV 被用于評估心臟健康狀況、預測心血管事件風險以及監測疾病治療效果等。較高的HRV 水平通常與更好的心血管健康狀況、更低的心血管事件發生率和總體死亡率相關聯。近年來研究發現,HRV 在評估其他系統疾病以及精神壓力和應激反應等方面也具有重要價值。鑒于此,本文將圍繞HRV 的歷史沿革、最新研究及臨床應用進展進行綜述,以供臨床醫師參考。

1 HRV 的歷史沿革

對于HRV 的認識和理解最早可以追溯至20 世紀60 年代。1963 年HON 等[1]在胎心監護時發現并報道了胎兒宮內窘迫會減弱心跳變異性的變化。1978 年WOLF 等[2]發現逐次竇性心搏的間期之間存在微小差異,并首次將這種微小的差異命名為HRV,還進一步指出,該指標可以反映心臟自主神經功能。1996 年歐洲心臟病學會(ESC)、北美心臟起搏和電生理學會(NASPE)共同發布了世界上首部HRV 指南,并確立了HRV 的測定標準[3]。早期的研究中主要采用傳統方法直接測量心電圖波形以評估心臟活動的變異性,隨著技術的發展,后續出現了更先進的時域及頻域分析方法。時域分析應用統計學上的離散趨勢法對RR 間期的變化進行分析,評價一段時期內逐次竇性心搏間RR 間期的變異性。該分析方法通過計算相鄰心動周期的方差、標準差等統計學指標來評估HRV 水平。頻域分析則是將心率信號轉化為頻譜圖,從中提取出不同頻段的功率分布情況,以反映HRV 的低頻和高頻成分。這些新方法的應用有助于更全面地理解HRV 的臨床價值,并推動了HRV 研究的進一步發展。2015年ESC、歐洲心律學會(EHRA)、亞太心律學會(APHRS)聯合發表立場聲明,評述了HRV 新的評價方法及其在生理學和臨床研究中的應用,并指出有必要通過開展多學科對話,從該指標中挖掘出更多的生理學意義和臨床價值[4]。日常臨床工作中,HRV 指標因測量無創、易操作、可及性強,已成為評價ANS功能最常用的方法之一。隨著對HRV 了解和研究的不斷深入,研究人員發現該指標在不同類型疾病的診斷、嚴重程度評估、預后預測等多方面均可發揮重要作用。

2 HRV 在冠心病中的臨床應用

早在1978 年,WOLF 等[2]就觀察到HRV 水平高的患者急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)院內死亡率低。近年來,HRV 與冠心病死亡相關的研究層出不窮。一項納入了28 項隊列研究、3 094 名參與者的薈萃分析結果顯示,HRV 下降與全因死亡和心血管事件風險升高相關;亞組分析表明,HRV 下降與AMI 患者全因死亡率升高相關,但未發現其與穩定性冠心病(stable coronary artery disease,SCAD)和心力衰竭患者全因死亡率升高存在相關性[5]。PENG 等[6]分析了SCAD 患者中冠狀動脈病變Gensini 評分與HRV、血壓變異性和高敏C反應蛋白水平之間的關系,發現HRV 與Gensini 評分呈負相關,并認為pNN50＜14.97、血壓變異性增加結合高敏C 反應蛋白陽性,能有效預測SCAD 患者的冠狀動脈病變。

冠心病患者的血運重建策略與ANS 調節相關。ABDELNABI 等[7]開展了一項單中心前瞻性隊列研究,納入100 例接受擇期血運重建的患者,評估其HRV 時域及頻域指標在血運重建后不同時間間隔的區別。該研究表明,完全血運重建與不完全血運重建患者的HRV 時域及頻域指標在血運重建后24 h 和6 個月比較,差異均有統計學意義,提示血運重建改善了冠心病患者的ANS 調節功能。

HRV 對AMI 后惡性室性心律失常(malignant ventricular arrhythmia,MVA)也具有一定的預測價值。ZHANG 等[8]將122 例老年AMI 患者根據是否發生室性心動過速(簡稱室速),分為心室顫動組和單純AMI 組。所有患者入院后均行平板運動試驗,觀察其檢查時的HRV,并通過受試者工作特征曲線,評估HRV 對MVA 的預測價值。該研究指出,平板運試驗中HRV 升高對老年AMI 患者的MVA具有一定的預測價值,有望成為這類患者室速發作的輔助預測方法。

3 HRV 在心房顫動消融術后復發預測中的臨床應用

心房顫動(簡稱房顫)是最常見的持續性心律失常,而導管消融是其重要治療手段之一[9]。既往研究指出,導管消融成功率的高低與患者基礎疾病、左心房大小等因素有關[10]。近年來,有研究表明HRV 能夠對房顫導管消融術后房顫復發進行預測。JIAN 等[11]對337 例接受射頻消融治療的房顫患者的臨床數據進行評估,根據房顫復發情況將患者分為未復發組(102 例)和復發組(235 例),并評估了兩組患者圍手術期的HRV;結果提示,與未復發組相比,復發組的rMSSD、pNN50、HF 明顯較高,而LF/HF 明顯較低。該研究再將射頻消融術后房顫復發作為因變量進行Logistic 回歸分析,結果表明,rMSSD、pNN50、HF 和LF/HF 是射頻消融術后房顫復發的風險因素[11]。ZHU 等[12]招募了102 例接受射頻消融的陣發性房顫患者并開展隨訪,所有患者在術后次日早上通過高分辨率24 h 動態心電圖檢測HRV。該研究在隨訪中發現,房顫復發患者的HRV 指標SDNN、SDNN 指數、rMSSD、pNN50、HF、LF 和極低頻成分均顯著高于未復發患者;Cox 回歸分析表明,當調整協變量后,rMSSD、pNN50 和HF值越高,房顫復發風險越高。該研究最終得出,射頻消融術后早期檢測的rMSSD、pNN50 和HF 值是房顫復發的獨立預測因子[12]。

4 HRV 在心血管疾病發病預測中的臨床應用

隨著社會經濟的發展和醫療投入的增加,我國醫院的醫療服務能力不斷增強,尤其是在服務可及性和質量指數等方面的進步舉世矚目。但我國居民中飲食不健康、運動量不足和吸煙等不良生活方式仍非常普遍,導致存在心血管危險因素的人群基數龐大,再加上人口老齡化進程加速,最終導致我國心血管疾病的患病率和死亡率持續升高[13]。因此,建立心血管風險評估模型,從源頭上減少心血管發病人群基數意義重大[14]。既往多項研究表明,迷走神經張力低與一系列心臟病和腦卒中的危險因素(包括炎癥、高血糖、高脂血癥和高血壓)有關。然而,目前還未明確能提示心血管風險升高的HRV切點值。為此,JARCZOK 等[15]對19 個研究中心的9 550 名成年人進行了健康評估,評估內容包括炎癥、高血糖、高脂血癥、高血壓和迷走神經介導的HRV。該研究發現,日間rMSSD 值＜25±4 或夜間rMSSD 值＜29±4 均提示心血管風險升高。該研究首次證實了HRV 降低與心血管風險升高之間存在相關性,使HRV 有望成為一種簡便的新型心血管風險評估指標[15]。

HRV 在高血壓發病預測中也有獨到價值。2022 年KANG 等[16]開展了一項隊列研究,納入232 587 名既往未罹患高血壓的韓國人,平均37.6 歲,對10 s HRV 及其變化與成人高血壓發病率的關系進行調查。在中位3.8 年的隨訪期間,入選者中共新發40 268 例高血壓(40 歲以下和40 歲以上發病率分別為36.1%和67.9%)。該研究發現,HRV 降低與高血壓風險增加相關;長期隨訪發現,HRV 升高也與高血壓發生率成反比。該研究結果也為未來高血壓發病預測提供了新的思路。

5 HRV 在心肌病中的臨床應用

隨著臨床對心肌病認知的不斷深入,如何在心肌病患者中開展病因學診斷以及預后評價,成為亟待解決的問題[17-18]。以缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy,ICM)和擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)為例,這兩種疾病早期癥狀相似、混雜因素過多,因此對它們的鑒別診斷在臨床工作中富有挑戰性。ACCARDO 等[19]通過分類和回歸樹建模,研究患者臨床一般情況與HRV 特征對ICM 和DCM 的鑒別診斷能力。該研究納入了263 例ICM 和181 例DCM 患者,以及689 名健康受試者,利用24 h 動態心電圖進行監測,并分別提取了正常搏動和異位搏動下的線性及非線性HRV 指標,根據HRV 及相關臨床特征[年齡、性別和左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)]建立分類模型。該研究發現,基于pNN50、性別、年齡和LVEF 特征的模型準確率最高(達73.3%),能夠較準確地區分ICM、DCM 和健康受試者。

在預后預測方面,2018 年PEREZ-MOLINA 等[20]研究指出,HRV 能預測Chagas 病患者的預后。Chagas 病又稱美洲錐蟲病,是一種由原生動物寄生蟲克氏錐蟲引起的傳染性疾病。錐蟲具有嗜心肌的特點,約1/3 的Chagas 病患者在被錐蟲感染后的10～30 年會出現心臟傳導障礙,繼而發生心律失常或進行性心力衰竭和猝死。SILVA等[21]探討了HRV 對Chagas 病死亡風險分層的預測價值,并比較了單純型慢性Chagas 病和合并消化系統受累的慢性Chagas 病患者的HRV 變化情況。該研究結果表明,融合了HRV 指標的風險預測模型具有較高的準確性;在合并消化系統受累的慢性Chagas 病患者中,交感神經興奮性增高可能與副交感神經損傷有關。

6 HRV 在其他系統疾病中的臨床應用

作為一個心電學指標,既往對HRV 臨床應用價值評估的研究主要集中于心血管領域。隨著對該指標認知的加深和理解的全面化,HRV 指標在其他系統疾病中的應用也日趨得到重視。

在內分泌系統疾病方面,有研究發現HRV 異常與2 型糖尿病發病相關。荷蘭的一項研究納入了7 630 名參與者,其既往無2 型糖尿病和房顫病史;在中位8.6 年的隨訪期間,871 名參與者新發2 型糖尿病[22]。回歸分析結果表明,rMSSD 與2 型糖尿病的發生獨立相關,尤其是在62 歲以下患者中二者相關性更強。該研究結果提示,HRV 對糖尿病發病具有潛在的預測價值,尤其是在年輕新發糖尿病患者中可能具有更大的預測價值。

功能性胃腸功能紊亂和胃食管反流疾病患者在全球基數龐大,消耗了大量的醫療資源,造成了巨大的經濟負擔[23]。中樞神經系統通過調節ANS控制胃腸功能,而腸道與大腦之間的交流障礙是導致這兩種疾病的主要原因之一。由于功能性胃腸功能紊亂和胃食管反流疾病與ANS 失調有關,因此通過HRV 分析來識別和評估病情是可行的。事實上,通過HRV 分析發現,這兩種疾病與副交感神經活動的減弱和交感神經系統活動的增強有關。因此,除了評估病情外,還可以通過HRV 分析來評估自主神經對各種神經調節的反應,進而評估療效[24]。

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是臨床上常見的腎臟疾病之一。既往研究指出,HRV 與CKD 患者的預后有關,但對于CKD 的相關風險因素與HRV 結合能否提高對患者死亡的預測能力仍不確定。GAO 等[25]評估了基于HRV 和臨床風險因素的諾曼圖模型對CKD 5 期患者全因死亡率的預測價值。該研究入組了2011 至2019 年在中國多中心登記的CKD 5 期患者,通過多變量Cox 回歸分析探討基于24 h 動態心電圖的HRV 以及與全因死亡率相關的臨床風險因素。該研究發現,生存亞組中ln SDNN 和ln SDANN 均明顯高于全因死亡亞組。多變量Cox 回歸分析顯示,ln SDNN 和ln SDANN 與全因死亡率呈負線性關系。整合了SDNN 和臨床風險因素的諾曼圖模型預測CKD 5 期患者3、5 年生存率的曲線下面積分別為79.44%和81.27%,證實了該模型有望用于CKD 患者的預后評估。

HRV 在風濕免疫系統疾病的診療中也能發揮相應的作用,其中最具有代表性的當屬免疫-自主神經學的興起。該學科主要研究壓力、ANS 和炎癥之間的相互作用。PAPPAS 等[26]對231 名風濕免疫科醫生進行了31 個項目的調查,以了解他們對壓力在類風濕性關節炎的活動和管理中作用的看法。該調研結果顯示,大多數風濕免疫科醫生都認為,應激和ANS 功能障礙與疾病活動相關,認同可通過HRV 測量來評估ANS,并支持“ANS 狀態會影響類風濕性關節炎控制”的假說。ANS 功能不佳的患者對抗風濕藥物反應不佳的概率更高。該研究表明,免疫-自主神經學在風濕免疫病學界專業人員中已深入人心,他們愿意使用以HRV 為代表的ANS 功能評估工具來管理和治療類風濕性關節炎。

HRV 在精神狀態評估方面也發揮著重要作用。作為現代社會的主要健康問題之一,精神壓力過大的情況日益常見。及時發現并緩解精神壓力,能有效預防由此引發的各種疾病,并保持健康生活狀態。2022 年LEE 等[27]研究提出了基于經驗模式分解的新HRV 特征,并通過短期及超短期HRV 分析和檢測急性精神壓力,最終發現二者對精神壓力分析的準確率分別為86.5%和90.5%。除精神壓力過大外,近年來焦慮癥患病人數也顯著上升,嚴重影響患者的生活質量。既往多項研究探討了焦慮癥患者HRV 的情況,但研究結果并不一致。CHENG 等[28]從對比焦慮癥患者和健康人群HRV的研究中篩選出了7 805 項,其中有99 項納入了定量分析,最終對共計4 897 例焦慮癥患者和5 559 例對照組健康人群開展了薈萃分析。與對照組健康人群相比,焦慮癥患者中反映副交感神經活動的靜息狀態HRV 明顯更低,創傷后應激障礙、驚恐障礙、廣泛性焦慮障礙和社交焦慮障礙患者的靜息狀態HRV 也顯著較低。該研究結果表明,焦慮癥患者靜息狀態HRV 明顯低于健康人群。

作為一項古老而年輕的指標,HRV 在心血管疾病以及非心血管疾病領域顯示出獨特的臨床價值。未來隨著更多臨床研究結果的公布,該指標有望在更廣闊的應用場景下發揮更大的作用。