新型冠狀病毒感染患者QT 間期延長及其不良預后的研究進展

王悅 陳舒寧 王德國

新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)的全球大流行[1],對合并慢性病患者和老年人的健康造成了嚴重威脅[2]。病毒除攻擊呼吸系統外,還會損傷心血管系統,導致一系列異常心電圖變化,有研究已在心肌組織中鑒定出病毒顆粒[3]。在COVID-19 大流行中常用藥物包括具有免疫調節和抗炎特性的藥物(如羥氯喹和阿奇霉素)和抗病毒藥物(如洛匹那韋、利托那韋)[4]。羥氯喹和阿奇霉素對心肌組織均有一定的損傷,可能會導致心電圖QT 間期延長,并增加嚴重心律失常如尖端扭轉型室性心動過速(torsade de pointes,TdP)的發生風險[5]。本文對導致COVID-19 患者QT 間期延長的藥物和炎癥、年齡等因素及其對預后的影響進行綜述,為臨床醫生優化COVID-19 患者的治療方案提供參考。

1 不同藥物對COVID-19 患者QT 間期的影響

1.1 羥氯喹單用或聯用阿奇霉素對QT 間期的影響

羥氯喹是一種抗瘧疾藥物,主要用于治療類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡。在COVID-19 大流行的早期,羥氯喹或阿奇霉素因其抗病毒和抗炎特性被認為是潛在有效的治療藥物[6]。羥氯喹通過改變細胞膜的pH 值以減少病毒侵入并抑制病毒后期復制,還可通過免疫調節作用控制COVID-19 疾病晚期的細胞因子風暴[7]。GAUTRET 等[8]的研究顯示,羥氯喹聯合阿奇霉素可能改善COVID-19 患者的臨床結局和病毒載量。GARCIA-CREMADES等[9]的研究也顯示,血漿羥氯喹濃度每升高1 μmol/L,新冠病毒的載量每天減少28%,表明羥氯喹具有顯著的血藥濃度效應關系。

但羥氯喹存在潛在的心臟毒性作用,會導致QT間期延長、房室阻滯等傳導障礙,以及左心室肥厚和心力衰竭等。研究顯示羥氯喹和阿奇霉素都可通過阻斷KCNH2編碼的HERG-鉀通道導致校正的QT 間期(QTc)延長[5]。GARCIA-CREMADES 等[9]通過整合已發表文獻的藥理學和毒性數據,發現羥氯喹劑量超過400 mg 時對病毒抑制效果最明顯,但劑量超過600 mg 后會使QTc 延長。RUBIN 等[10]開展的一項納入3 050 例成年COVID-19 患者的隊列研究發現,羥氯喹單用或與阿奇霉素聯用均會導致平均QTc 延長。羥氯喹與阿奇霉素的短期聯合使用治療可呈時間劑量依賴性延長QTc[11],且比單獨服用羥氯喹的患者QTc 延長更明顯[12-13]。2022 年一項研究發現,由羥氯喹引起的潛在藥物相互作用尤為常見,在臨床上表現為QT 間期延長、低血糖和出血[14]。因此,有必要定期對使用這兩種藥物的患者進行心臟相關檢測指標的監測。MILLION 等[15]2023 年的研究顯示,羥氯喹和阿奇霉素用于COVID-19 患者存在治療禁忌證,包括嚴重的結構性心臟病、QTc＞500 ms 和低鉀血癥等,通過對患者病史、心電圖和血鉀水平的簡單評估可識別有禁忌證患者,從而保證羥氯喹和阿奇霉素治療COVID-19的安全性。

1.2 洛匹那韋和利托那韋對QT 間期的影響

洛匹那韋、利托那韋被提議用于試驗性治療COVID-19,以改善輕、中度住院患者的臨床結局[4]。2020 年國內報道了2 例COVID-19 病例,顯示洛匹那韋、利托那韋可與阿比多爾相互作用,誘發QTc 延長[16]。國外也有研究顯示,洛匹那韋和利托那韋可呈劑量依賴性阻斷人HERG 鉀通道和延遲整流鉀電流(IKr)通道,導致QT 間期延長和TdP[4]。

1.3 三聯療法對QT 間期的影響

目前罕有洛匹那韋和(或)利托那韋、羥氯喹和阿奇霉素三聯療法對COVID-19 患者QTc 的影響和誘發心律失常風險的報道。RUSSO 等[4]研究表明,接受三聯療法的COVID-19 患者中,QTc 極端延長的發生率很高。盡管三聯療法存在誘發嚴重心律失常的風險,但仍需要進一步通過更大規模、多中心的前瞻性研究來證實。

2 QTc、藥物治療與嚴重心律失常的相關性

健康男性和女性的QTc 值分別為470 和480 ms,QTc＞500 ms 為高度異常[16]。COVID-19 心血管后遺癥患者在心電圖上表現為QTc 延長和心電向量環上旋[17]。無論是新冠病毒本身還是藥物治療導致的QTc 延長,都會增加嚴重心律失常如TdP 發生的風險。近年來已有研究關注QTc 延長與惡性心律失常發生和死亡等不良預后的關系。2020 年一項納入623 例COVID-19 患者的研究發現,近10%的患者入院時存在QTc 延長[18]。MOURAM 等[19]的研究表明,伴發心律失常的COVID-19 患者CT 嚴重程度評分更高,更需要頻繁高流量吸氧,入院時QTc 更長,即在藥物治療之前患者就已出現QTc 延長,誘發心律失常的風險增高。

藥物治療可能會進一步增加COVID-19 患者發生心律失常的風險,但各項研究結論間的差異較大。?ZDEMIR 等[20]的回顧性研究顯示,對于羥氯喹單用和與阿奇霉素聯用的兩組COVID-19 患者,治療期間均未發生惡性室性心律失常或室性心律失常繼發死亡。另一項多中心隊列研究觀察了來自家庭管理、內科病房和重癥監護室的COVID-19患者,未報告心律失常相關死亡,總的嚴重室性心律失常發生率較低(1.1%)[1]。BERNARDINI 等[21]的研究納入了112 例COVID-19 患者,沒有出現因心律失常導致的死亡病例,也沒有發生心搏驟停,無一例死亡患者QTc ＞500 ms。2022 年一項包含2 014 例核酸陽性患者的大規模隊列研究中,也沒有出現多形性室性心動過速、TdP 或室性心律失常導致的猝死病例[22]。MILLION 等[15]研究發現,羥氯喹聯合阿奇霉素的10 d 治療方案實施期間,所有患者均未發生心律失常事件。世界心臟聯合會全球研究顯示,COVID-19 患者任何主要心電圖指標的異常都與更高的死亡風險相關,但未發現QT 間期延長與預后存在相關性[23]。上述研究表明,COVID-19 治療過程中雖然QT 間期延長,但是嚴重心律失常發生率和死亡率均極低。

CHORIN 等[24]選取來自兩個中心的251 例COVID-19 患者接受羥氯喹和(或)阿奇霉素治療,結果顯示23%的患者出現了顯著QTc 延長(＞500 ms),這是TdP 高風險的標志。阿奇霉素通常不會引起QTc 顯著延長,但與羥氯喹聯合使用理論上會增加TdP 發生的風險[11]。?ZTüRK 等[2]研究表明,COVID-19 患者的幾項室性心律失常體表心電圖預測指標(包括QTc、QTd 和Tp-Te/QTc)明顯增大,這種情況可能會引起惡性心律失常。MERCURO等[12]開展的一項包含90 例COVID-19 住院患者的隊列研究發現,接受羥氯喹和(或)阿奇霉素治療的患者中1 例患者出現TdP。2021 年一項多中心前瞻性研究顯示,COVID-19 住院患者中危及生命的心律失常發生率為3.6%,且其與不良預后相關[25]。四川大學華西醫院的一項研究也證實,COVID-19 患者中羥氯喹相關心血管不良事件,尤其是TdP 和QT間期延長的比例較高[26]。BANAI 等[27]也證實QTc延長是COVID-19 患者心肌損傷和1 年死亡率的新預測因子。QTc 延長與死亡率呈正相關(QTc 每延長10 ms,死亡率升高8.3%)[3]。因此,QT 間期延長導致的惡性心律失常事件仍不可忽視。

上述研究結果間的差異原因復雜,如患者的平均年齡不一致,老年人基礎疾病較多,心律失常發生率和死亡率也相應較高。除此之外,許多因素,包括女性、結構性心臟病、先天性長QT 綜合征、電解質紊亂、肝腎功能衰竭、低血糖、糖尿病和同時使用多種可導致QT 間期延長的藥物,也可能增加TdP 發生風險[28]。心律失常會導致患者預后較差,應鼓勵在COVID-19 病房中常規使用心臟遙測設備以持續監測心電圖[29]。

3 導致QT 間期延長的非藥物性因素

3.1 炎癥

GULLETTA 等[30]的研究結果表明,COVID-19患者住院期間C 反應蛋白水平升高與QTc 延長相關。ISAKADZE 等[31]針對COVID-19 患者的回顧性隊列研究也證實了這一觀點。RUBIN 等[10]納入3 050 例成人患者的隊列研究證實IL-6 升高與QTc延長相關。在感染人類免疫缺陷病毒的男性中,IL-6升高的患者QT 間期延長更明顯,表明感染和炎癥對QT 間期存在潛在疊加效應[18]。炎癥標志物如C 反應蛋白、IL-6 和鐵蛋白與QT 間期之間存在顯著相關性,但目前尚不清楚哪種炎性標志物與心室復極化程度相關性最強[31],未來需要進行更大樣本量的研究來探究其劑量依賴性關系。

3.2 年齡

眾所周知,年齡會影響QT 間期,相關研究已表明,QT 間期延長的高風險患者年齡多在80 歲或以上[10]。BERNARDINI 等[21]的研究發現COVID-19患者QTc 延長與年齡之間獨立相關,老年COVID-19患者QT 間期延長的風險明顯增加。BANAI 等[27]的研究也發現QTc 延長的患者年齡較大,合并癥較多,病情更嚴重。因此需要加強對老年COVID-19患者的心電監護。

3.3 其他因素

SANTORO 等[25]研究發現,年齡、基礎心率和雙重抗病毒治療是QT 間期延長的獨立預測因子。EL NEKIDY 等[32]研究顯示,心臟病病史是與臨床QTc 顯著延長相關的唯一獨立因素,臨床上QTc 延長的患者有更高比例的心臟病病史和(或)手術史、低鉀血癥。性別也可能是誘發這些患者QTc 延長的原因之一,男性更易出現QT 間期延長[32]。但也有相反報道,在MILLION 等[15]的研究中,QT 間期延長尤其多見于年齡＜65 歲且無心血管疾病的門診女性患者。由于不同研究的結果存在明顯差異,尚需要進一步探索性別與QT 間期的相關性。除此之外,COVID-19 患者高敏肌鈣蛋白升高或有明顯的腎功能障礙也是QT 間期延長的高風險因素[10]。

4 目前研究存在的問題

首先,樣本量小是大多數研究普遍存在的問題;其次,很多研究在樣本量的選擇上存在偏倚,樣本的選擇過于片面,而年齡、性別、種族和是否存在基礎疾病等都會影響研究結果;再者,很多研究還存在混雜因素,臨床疾病具有復雜性,治療過程中會受很多其他因素的影響;最后,大多數研究為回顧性研究,長期隨訪結果尚不清楚。因此,需要進行大規模多中心的前瞻性研究來為上述研究結果提供更有力的證據。

5 小結

羥氯喹單用或與阿奇霉素聯用,以及抗病毒藥物洛匹那韋、利托那韋均會導致QTc 延長,其中聯合用藥比單獨用藥導致的QT 間期延長更顯著。QTc 延長超過500 ms 是發生危及生命的心律失常的重要標志,會使惡性心律失常的發生率和死亡率升高。炎癥、年齡、同時使用多種能導致QT 間期延長的藥物、電解質紊亂和明顯的腎功能障礙等因素均會增加QTc 延長的風險,從而進一步導致惡性心律失常。COVID-19 患者發生室性心律失常的機制尚不清楚,不少研究也存在一些限制因素。因此,未來的研究應繼續探索病毒本身及藥物治療對COVID-19 患者心血管系統的危害,為臨床醫生制定更合理有效的治療方案提供參考。