益氣清熱養陰法對晚期肺癌患者的免疫調節及臨床療效

張瑩,陳名濤,陳軍梅 （.華潤武鋼總醫院,湖北 武漢 430080;.武漢泰康楚園康復醫院,湖北 武漢 430080）

局部晚期NSCLC（臨床分期Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期）以化療為主。化療可產生細胞毒副作用，帶來免疫、骨髓造血、消化系統等不良反應[1-2]。化療的毒副作用影響患者順利完成治療，甚至部分患者因不能耐受化療毒副作用而放棄治療，這些均不利于疾病的治療效果及患者預后。減輕化療相關毒副作用，將有利于保障患者完成全部治療用藥及提高生活質量；保障患者完成化療，將有利于提高化療療效。對晚期肺癌惡病質小鼠的實驗結果[3]提示，益氣清熱養陰中藥方（TCM）可影響晚期肺癌惡病質小鼠的免疫系統。據此推測TCM可能影響局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的免疫功能[4]。本研究旨在考察在常規化療方案基礎上增加TCM中藥方劑治療晚期NSCLC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月-2020年12月納入106例NSCLC患者。納入標準：①經X線胸片、CT影像學檢查，并經病理細胞學檢查結果證實，診斷為原發性肺癌。Ⅲ期/Ⅳ期。中醫辨證為氣陰兩虛型[5]。②體力狀況評分（Karnofsky，KPS評分）≥60分，預估生存期≥3個月。③初診患者，未經手術、化療、放療等規范、系統化治療。排除標準：①合并其他惡性腫瘤。②肺部轉移性腫瘤。③心、肝、腎等嚴重內臟疾病或功能障礙，不能耐受治療者。

按隨機數字表法將106例患者分為常規化療組、聯合治療組，每組各53例。常規化療組：男性31例，女性22例。年齡（66.12±3.69）歲。病理類型：鱗癌16例、腺癌30例、鱗腺癌7例。國際抗癌聯盟（UICC）肺癌TNM臨床分期：Ⅲa期10例、Ⅲb期14例，Ⅳ期29例。聯合治療組：男性33例，女性20例。年齡（66.59±3.57）歲。病理類型：鱗癌19例、腺癌27例、鱗腺癌7例。國際抗癌聯盟（UICC）肺癌TNM臨床分期：Ⅲa期12例、Ⅲb期13例，Ⅳ期28例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 常規化療組 常規化療：方案為GP。注射用鹽酸吉西他濱（規格：0.2g/支）1000mg/m2，第1天、第8天，靜脈點滴；順鉑注射液（規格：20mg/支）75mg/m2，第1-3天，靜脈點滴。3周為1個療程，休息1周；連續治療2個療程。化療期間可以酌情給予常規的止吐、保肝、營養支持等對癥藥物，但不使用可能干擾免疫、代謝的藥物。

1.2.2 聯合治療組 在常規化療組基礎上，口服自擬的益氣清熱養陰中藥方。益氣清熱養陰中藥方的主要組成成分：黃芪、半枝蓮、白花蛇舌草各30g，懷山藥20g，北沙參、麥冬、女貞子、浙貝母、夏枯草、天竺黃、茯苓、當歸、山慈菇、八月札各15g，石斛、生地黃、玄參各12g，人參、三棱、竹茹各10g。煎汁500mL口服，每次250mL，2次/d，早、晚各1次。4周為1個療程，連續治療2個療程。

1.3 觀察指標 每周詢查病癥并記錄1次，治療前、治療2個療程后，分別復查1次CT，評估KPS評分，檢測血清免疫功能指標[T細胞總數（CD3+）、輔助性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞（CD8+）、計算CD4+/CD8+]、近期療效、不良反應發生率（白細胞下降）[6]。療效評定：按照WHO實體瘤評價標準。完全緩解：CR，腫瘤縮小≥75%。部分緩解：PR，腫瘤縮小≥50%、＜75%。穩定（無變化）：NC，腫瘤縮小＞25%、＜50%。進展：PD，腫瘤增加≥25%。緩解率=CR+PR。控制率=CR+PR+NC。KPS評分：增加≥10分者，為增加；減少≥10分，為降低；增加或減少＜10分，為穩定。

1.4 統計學方法 用SPSS19.0統計軟件分析數據。KPS評分、免疫功能指標水平為計量資料，以（±s）表示，采用t檢驗。腫瘤客觀緩解率（RR）、疾病控制率（OR）為計數資料，以[n(%)]表示，采用χ2檢驗。不良反應（白細胞下降）發生情況、KPS評分，等級數據的比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的療效比較 治療2個療程之后，兩組患者在咳嗽、痰血、神疲乏力、食欲不振等方面的中醫臨床證候主要癥狀都得到改善。其中，常規化療組的腫瘤客觀緩解率（RR）為24.53%（13/53），疾病控制率（OR）為58.49%（31/53），聯合治療組分別為43.40%（23/53）、81.13%（43/53），兩組RR（χ2=0.080）、OR（χ2=0.120）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組的近期臨床療效比較

2.2 兩組的不良反應發生率比較 兩組不良反應（白細胞下降）發生情況的比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組的不良反應發生情況比較

2.3 兩組的KPS評分及T淋巴細胞亞群比較 治療2個療程之后，聯合治療組KPS評分的改善情況優于常規化療組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組的KPS評分比較[n(%)]

兩組的T淋巴細胞亞群比較：聯合治療組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+提高明顯優于常規化療組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組的T淋巴細胞亞群比較(±s)

表4 兩組的T淋巴細胞亞群比較(±s)

組別(n=53)治療前 治療2個療程后CD3+（%） （%） CD8+ CD4+/CD8+常規化療組（%） CD8+ CD4+/CD8+ CD3+（%）CD4+CD4+1.11±0.10聯合治療組54.60±5.1734.84±3.7130.25±3.851.23±0.1153.22±5.1332.06±3.2532.09±3.281.43±0.26 t 0.365 0.071 0.802 0.894 2.858 9.284 5.688 8.363 P 0.715 0.944 0.423 0.371 0.004 0.000 0.000 0.00054.97±5.2634.79±3.5830.82±3.461.25±0.1256.15±5.4238.34±3.7028.15±3.83

3 討論

肺癌是目前我國惡性腫瘤患者死亡的首因。臨床上肺癌以非小細胞肺癌（NSCLC）為主，早期NSCLC以手術為首選治療。但臨床上85% NSCLC患者確診時已至中晚期，手術遠期效果差，5年生存率低[7]。單一藥物治療NSCLC效果不理想。綜合治療可改善NSCLC患者的生活質量[8-10]。現代腫瘤學綜合治療方案是根據機體狀況、腫瘤病理類型、臨床分期為患者制定個體化的包括化療、放療及免疫、基因、中藥治療等在內的方案。提高治愈率，延長NSCLC患者生存期是臨床治療的終極目標。

中醫認為，肺癌是由于機體的正氣虛弱，導致臟腑功能失調，患者肺氣郁結、痰瘀交阻而形成腫塊。同時，外界的邪毒也會乘虛而入。虛為病之本，陰虛、氣虛為肺癌病理之根本。邪氣對機體侵襲導致疾病的發生，抗御外邪是防治疾病的治則之一。正氣維系著機體的正常生命活動，中醫學認為惡性腫瘤的發生發展是機體正氣虛弱與邪氣對機體侵襲兩方面力量權衡過程中的失衡狀態。故增強機體的免疫功能也是抑制腫瘤的有效治療方法。手術、放療、化療在殺傷腫瘤細胞的同時也對人體免疫功能造成損害，多數腫瘤患者存在免疫功能降低。研究表明[11-13]，以扶正為主的中醫藥療法能取得一定臨床療效。筆者自擬中藥方劑，其組方中：人參可補元氣、固脫生津；黃芪可補氣、固表、排毒；北沙參可養陰、清肺；麥冬可養陰、生津、潤肺；石斛可生津、滋陰、清熱；女貞子可補肝腎、清虛熱；浙貝母可清熱、化痰、散結；生地黃可清熱、涼血、養陰；半枝蓮可清熱、解毒、抗癌；夏枯草可清熱、散結；白花蛇舌草可清熱、解毒；天竺黃可清熱、定驚、安神；玄參可清熱、涼血、滋陰；竹茹可清熱、涼血、降逆；懷山藥可補虛、滋精；茯苓可利水、和胃；八月札可理氣、散結、止痛；山慈菇可利水、通淋；三棱可行氣、消積、止痛；當歸可補血、活血、調經。諸藥可共奏益氣、養陰、清熱之功效。

本臨床結果顯示，與常規化療組相比，聯合治療組增加中藥方劑，因此該組患者病情穩定、體力狀況及中醫學臨床證候得到改善，療效與常規化療相當，同時該組不良反應發生幾率降低，且該組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+提高明顯優于常規化療組，說明該方劑能提高患者免疫力，減輕白細胞下降等不良反應。CD4+/CD8+比例提高，表明免疫效應細胞活性提高[14]。推測TCM是通過調節T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+而改善癌腫所致惡病質機體的免疫功能。從本臨床結果可見，益氣清熱養陰法可作為治療NSCLC的基本中藥方之一。該方扶正為主，不忘祛邪；攻補兼施，祛邪不傷其正。該方可體現中醫治療中既針對肺癌患者機體的氣陰兩虛的病機，又兼顧咳嗽、咳痰、發熱、腫塊、血瘀等中醫臨床證候進行治療的辨證論治的整體治療原則。

綜上所述，在局部晚期非小細胞肺癌常規化療的同時，聯合應用益氣清熱養陰中藥方劑，能有效改善患者免疫功能。