GnRH-a聯合反向添加療法對EMs的治療效果及激素表達的影響

吳玉 （南華大學附屬長沙中心醫院,湖南 長沙 410000）

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMs）主要是指子宮內膜組織生長在子宮腔與子宮肌層以外的部位，異位的內膜可侵犯全身任何部位，其伴有增生、浸潤、轉移及復發等類似惡性腫瘤的特點，主要表現為逐漸加重的繼發性痛經，部分患者還會出現月經異常、不孕以及急腹痛等臨床癥狀，不僅影響患者的身心健康，還會對其日常生活造成困擾[1-2]。臨床針對此類患者常予以腹腔鏡手術治療，該手術治療雖符合微創理念，但術后仍有較高的復發率，使得治療效果無法達到預期[3]。郁平[4]等學者的研究指出，腹腔鏡術后需另予以藥物治療。促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）雖能在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，但在臨床實際應用過程中發現，極易出現多種不良反應[5]。張斯斯[6]等學者的研究指出，相對單一應用GnRH-a治療，聯合反向添加療法的效果更為突出。反向添加療法是指在不影響療效的前提下，減少藥物的毒副作用[7]。鑒于此，為選擇出一種更為適宜的治療方案，本研究主要分析GnRH-a聯合反向添加療法對EMs的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數字表法，將長沙市中心醫院婦產科2020年1月-2021年2月收治的82例EMs患者進行分組。其中對照組（n=41）年齡為25-43歲，平均年齡為（34.12±3.06）歲，病程為1-6年，平均病程為（3.87±0.85）年，美國生育協會（American Fertility Society，r-AFS）分期[8]：Ⅲ期27例，Ⅳ期14例；觀察組（n=41）年齡為25-45歲，平均年齡為（35.02±3.31）歲，病程為1-7年，平均病程為（4.04±0.91）年，r-AFS分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期16例。兩組基線資料對比，無明顯差異（P＞0.05）。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

納入標準：①均符合《子宮內膜異位癥中西醫結合診治指南》[9]中關于EMs的診斷標準，并經腹腔鏡檢查確診；②近期未服用過相關激素治療；③患者均知情同意本研究。

排除標準：①過敏體質；②合并有惡性腫瘤疾病、精神異常等，或處于妊娠期、哺乳期；③遵醫依從性較差。

1.2 方法 對照組予以GnRH-a治療：于腹腔鏡術后月經來潮的第3-5天給予GnRH-a（注射用醋酸戈舍瑞林，規格：3.6mg）皮下注射，3.6mg/次，每28天注射1次，持續注射3次。

觀察組GnRH-a治療的用法用量與對照組保持一致。同時另予以反向添加療法：于GnRH-a治療的第2個月給予戊酸雌二醇片（規格：1mg）口服，4mg/次，3次/d，隨后每3天減量1/3，直至維持劑量為1mg/次，1次/d，連續服用3個月經周期。

1.3 觀察指標 ①激素表達水平：治療前后空腹采集肘靜脈血，采用高速離心機（生產廠家：貝克曼庫爾特股份有限公司；批準文號：滬械注準2019126054；型號：Optima XE）以離心半徑8cm，2500r/min作離心10min處理后，分離血清，采用放射免疫法檢測患者體內促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、促卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）以及雌二醇（estradiol，E2）。

②血清指標：治療前后空腹采集肘靜脈血，采用高速離心機，以離心半徑8cm，2500r/min作離心10min處理后，分離血清，采用放射免疫法檢測血清糖類抗原125（Serum carbohydrate antigen 125，CA125），采用酶聯免疫吸附法檢測血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

③圍絕經期癥狀：主要統計患者失眠、潮熱出汗、乏力、情緒波動、骨質疏松以及性欲減退的發生情況。

④臨床療效：隨訪半年，臨床癥狀基本消失，且無EMs復發為顯效；臨床癥狀較治療前明顯改善，且無EMs復發為有效；臨床癥狀無明顯改善，甚至加重，且出現EMs復發為無效。治療總有效率=1-無效率[10]。

1.4 統計學分析 以上所有數據均錄入SPSS20.0軟件進行分析，以[n(%)]表示計數資料，以（±s）表示計量資料，分別采用χ2檢驗、t檢驗。以0.05為分界線，P低于此值提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組激素表達水平比較 治療前，兩組LH、FSH和E2水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組的LH、FSH和E2水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組激素表達水平比較(±s)

表1 兩組激素表達水平比較(±s)

注：LH代表促黃體生成素；FSH代表促卵泡刺激素；E2代表雌二醇。與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n LH（U/L） FSH(U/L) E2(pmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 7.21±1.27 2.65±0.84a 5.21±1.67 1.72±0.89a 234.93±46.37 141.36±25.82a觀察組 41 7.22±1.28 2.13±0.72a 5.19±1.68 1.19±0.76a 235.19±46.13 123.51±23.61a t 0.036 3.010 0.054 2.900 0.025 3.267 P 0.972 0.003 0.957 0.005 0.980 0.002

2.2 兩組血清指標比較 治療前，兩組CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組的CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清指標比較(±s)

表2 兩組血清指標比較(±s)

注：CA125代表血清糖類抗原125；VEGF代表血管內皮生長因子；IL-6代表白細胞介素6；TNF-α代表腫瘤壞死因子-α。與治療前比較，aP＜0.05。

組別 n CA125（IU/mL） VEGF（pg/mL） IL-6（ng/L） TNF-α（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 68.42±20.566.25±1.29a觀察組 41 67.97±19.9322.18±5.54a 286.27±50.29181.63±36.23a 125.68±18.2517.94±4.59a 34.58±7.875.48±1.07a t 0.101 2.846 0.065 2.953 0.221 2.928 0.551 2.942 P 0.920 0.006 0.949 0.004 0.825 0.004 0.583 0.004±5.47a 285.56±49.1718.72±34.61a 124.79±18.17158.52±4.28a 35.54±7.9115.07

2.3 兩組圍絕經期癥狀比較 觀察組的圍絕經期癥狀發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組圍絕經期癥狀比較[n(%)]

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討論

臨床認為引起子宮內膜異位癥的病因在于以下幾個方面：①正常情況下，子宮內膜是覆蓋于子宮肌層內側的一種組織，在雌、孕激素的調控下發生周期性改變，定期脫落，形成月經排出體外，但出現經血逆流時，可將子宮內膜帶至身體其他部位，從而形成子宮內膜異位癥。②卵巢表面上皮、盆腔腹膜在持續受到激素、經血或慢性炎癥的刺激后，可被激活轉化為子宮內膜樣組織。③未分化的腹膜組織在某些內源性生物化學的誘導下可形成子宮內膜異位組織[11-12]。隨著子宮內膜異位癥的不斷發展，可導致患者盆腔生理解剖結構發生改變，而腹腔鏡手術治療雖能有效解除盆腹腔粘連，清除子宮內膜異位癥病灶，但術后發現仍有部分患者出現復發，因此建議在術后另予以藥物治療[13]。GnRH-a對抑制殘存病灶、預防復發等具有積極作用，但若長期應用，患者還可能出現失眠、情緒波動、骨質疏松等不良反應。而聯合反向添加療法可有效避免或減少上述不良反應的發生。

本研究結果顯示，治療后，觀察組LH、FSH、E2、CA125、VEGF、IL-6以及TNF-α水平均比對照組低（P＜0.05），提示GnRH-a+反向添加療法有助于降低激素的表達，減輕炎性刺激，預防復發。子宮內膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病。當LH、FSH、E2水平升高時，可促進子宮內膜異位癥的發生發展。CA125可用于監測病情變化、評估療效和預測復發。VEGF可參與子宮內膜生理及病理血管的生成，進而加速子宮內膜的增殖、生長、轉移、浸潤等。IL-6以及TNF-α作為促炎因子，可促進子宮內膜間質細胞的分化增殖，增強細胞間的黏附。

王琳[14]等學者的研究顯示，GnRH-a、戊酸雌二醇聯合治療可改善上述指標。GnRH-a治療利用注射用醋酸曲普瑞林與垂體內GnRH受體的結合，對垂體產生雙向調節效應，既能抑制卵巢分泌FSH、LH和E2，阻止異位內膜組織生長，又能使異位內膜組織處于休眠狀態，還能在一定程度上增強對異位病灶細胞的殺傷清除能力，促進細胞快速凋亡，進而抑制巨噬細胞活性，改善宮腔內微環境[15]。反向添加療法利用戊酸雌二醇抑制下丘腦-腺垂體的正反饋和負反饋調節作用，抑制促性腺激素，降低激素分泌，使得異位內膜萎縮，進而阻斷異位內膜組織生長[16]。兩者聯合可有效調控激素的異常分泌，進而防控子宮內膜異位進一步發生發展。但陸水英[17]等人的研究認為，GnRH-a、戊酸雌二醇聯合治療的效果欠佳。可能與戊酸雌二醇在體內吸收較慢，使得藥效難以充分發揮有關。

本研究結果中，兩組失眠、潮熱出汗、乏力、情緒波動、骨質疏松以及性欲減退的發生情況對比，無明顯差異（P＞0.05），但相比對照組，觀察組較少，且本研究表4數據顯示，觀察組治療總有效率為95.12%，說明聯合用藥治療既安全又可靠。分析原因：GnRH-a治療的目的在于減滅和消除病灶、緩解并解除疼痛，減少和避免復發；反向添加治療的目的在于修復子宮內膜，減緩疼痛，消退異位病灶，進而在一定程度上控制病情或延緩復發。但GnRH-a治療因低雌性激素癥狀、骨丟失等副作用而限制了臨床效果。而兩者聯合應用不但能有效彌補單一應用GnRH-a治療的不足之處，同時還能促使兩者發揮協同作用，充分展現各自的優勢，將EMs復發的可能性降至最低，同時還能提升子宮內膜容受性，減少宮外孕、自然流產等現象發生[18]。

綜上所述，實施GnRH-a聯合反向添加治療，效果確切，一方面可鞏固腹腔鏡手術治療的效果，另一方面還能保障術后藥物治療的有效性和安全性，且遠期預后也相對較好，故值得在臨床推廣應用。