早期應用達格列凈在射血分數降低心力衰竭患者中的影響

張麗娜 王佳鑫 潘洪濤

心力衰竭并不是一個獨立的疾病，而是由于各種病因引起的心臟結構或功能發生異常改變最終導致的復雜臨床綜合征，其實質是心臟疾病發展的終末階段。心力衰竭主要有三大臨床表現，主要為左心功能衰竭引起的呼吸困難，右心功能衰竭引起的乏力及液體潴留。21世紀以來，因其居高不下的病死率及再住院率，已然成為在心血管領域中的重大挑戰，同時也為社會及家庭經濟帶來嚴重負擔，因此如何逆轉心力衰竭進程、降低心力衰竭病死率成為國內外研究中的熱點及難點。臨床上根據心臟彩超得出的左心室射血分數（left ventricular ejection fration，LVEF），心力衰竭通常被分為三種類型：射血分數保留型的心力衰竭（heart failuer with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%）、射血分數降低型的心力衰竭（heart failuer with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF＜40%）以及射血分數中間值型的心力衰竭（heart failuer with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF在40%～49%）。近年來，針對射血分數降低的心力衰竭，不斷涌現出多種能改善預后的心力衰竭治療的新型藥物，眾多研制的新型藥物中鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-SGLT2i）作用尤為突出[1-3]。2018年中國心力衰竭指南中明確指出SGLT2i在射血分數降低的心力衰竭患者中具用心血管保護作用。2019年發表的關于達格列凈在射血分數降低心力衰竭患者中作用（dapagliflozin-heart failure，DAPA-HF）的研究[4]指出，已迎來HFrEF患者藥物基石治療的新時代，傳統的“金三角”治療方案中的血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）應優先被血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）所取代，同時在此基礎上SGLT2i應作為新一類基石藥物應用于HFrEF患者[5]。本研究選取2020年1月—2021年1月于吉林省一汽總醫院就診的射血分數降低的70例心力衰竭患者為研究對象，通過分組觀察比較早期予以達格列凈治療組（試驗組）與“金三角”治療組（對照組）的臨床療效，為終末期心力衰竭患者的治療提供更為有力的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月—2021年1月于吉林省一汽總醫院就診的射血分數降低的心力衰竭患者70例。納入標準：所選擇入組患者應符合慢性心力衰竭的診斷標準：依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]列出的診斷條件，入組患者心臟彩超LVEF值均小于40%，按紐約心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；患者無認知障礙及精神異常情況，具有配合治療能力。排除標準：患者出現對本藥過敏；腎功能嚴重障礙指腎小球濾過率（Glomerular filtration rate，GFR）小于30 mL/（min·1.73 m2）的患者，1型糖尿病患者；心源性休克患者；竇性心動過緩、二度及以上房室傳導阻滯患者；患有支氣管哮喘者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，已獲取患者或其家屬知情同意。將患者隨機分為試驗組及對照組，每組各35例。試驗組男16例，女19例；年齡46～79歲，平均（66.23±5.84歲），疾病病程1～7年，平均（4.82±0.36）年；按照心功能程度分級：Ⅱ級心功能的患者14例，Ⅲ級心功能的患者11例，Ⅳ級心功能的患者10例。對照組男性18例，女性17例；入選年齡在48～77歲，平均（65.47±6.23歲）；Ⅱ級心功能的患者13例，Ⅲ級心功能的患者14例，Ⅳ級心功能的患者8例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組接受“金三角”治療方案，螺內酯片（國藥準字H32020077，20 mg/片，江蘇正大豐海制藥有限公司），1次/d、倍他樂克緩釋片（國藥準字J20150044，47.5 mg/片，阿斯利康制藥有限公司）、沙庫巴曲纈沙坦（國藥準字J20190002，100 mg/片，北京諾華制藥有限公司）。試驗組在以上治療基礎方案上早期予以聯合應用達格列凈（國藥準字J20170040，10 mg/片，阿斯利康制藥有限公司）1片，1次/d口服。兩組患者均在血壓、心率可耐受情況下分別將沙庫巴曲纈沙坦及倍他樂克緩釋片劑量滴定至目標劑量；兩組患者均連續用藥治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 心臟彩超

比較兩組患者12周系統治療后心臟彩超情況。使用彩超多普勒超聲診斷儀測定患者治療前以及治療后心臟LVEF，左心室大小包括：左心室舒張末期內徑（left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD）及左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。

1.3.2 N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平

比較患者治療前后的NT-proBNP水平。兩組患者治療前后測定血漿NT-proBNP水平。取5 mL靜脈血，放置在離心機上，以3 000 r/min的速率離心10 min，之后將血清分離出來，使用電化學發光免疫法檢測NT-proBNP水平。

1.3.3 6 min步行試驗

比較患者治療前后6 min步行試驗。在平直走廊里鼓勵患者盡可能快步行走，計時6 min測量患者在此期間的步行距離，如行走距離＜150 m，判斷為重度心功能不全；行走距離在150～425 m判斷為中度心功能不全；行走距離在426～550 m為輕度心功能不全。通過患者6 min步行距離比較其治療前后活動耐力。

1.3.4 生活質量評估

以調查問卷形式來評判兩組患者治療前后的生活質量[7]，包括健康指數、生活能力以及生活滿意度3個方面，其中評分越高代表患者生活質量越高。

1.4 統計學方法

通過SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。通過頻數和百分比（%）用以表示計數資料，采用χ2檢驗，通過（±s）用以表示計量資料，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的心臟彩超數據治療前后比較

治療前，LVEDD、LVESD、LVEF在兩組患者的組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而在治療后，試驗組患者的LVEF明顯高于對照組患者，而LVEDD、LVESD數值均明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組患者心臟彩超數據比較 （±s）

表1 治療前后兩組患者心臟彩超數據比較 （±s）

注：與對照組患者數據比較，aP＜0.05。

組別 時間 LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）對照組（n=35） 治療前 61.68±3.51 56.03±2.31 30.21±2.14試驗組（n=35） 治療前 62.01±3.48 54.97±2.62 31.10±1.98 t值 0.476 0.191 0.034 P值 0.625 0.850 0.759對照組（n=35） 治療后 44.94±3.28 41.64±2.49 40.01±2.04試驗組（n=35） 治療后 40.73±2.07a 35.48±1.93a 45.78±5.07a t值 5.796 12.963 8.791 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組患者在心功能方面治療前后比較

在治療前，兩組NT-proBNP數值、6 min步行距離比較差異無統計學意義（P＞0.05）；在治療后，兩組患者NTproBNP數值均顯著低于本組患者治療前、6 min步行距離均顯著大于本組治療前，并且試驗組患者NT-proBNP數值明顯低于對照組，而6 min步行距離大于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 （續）

表2 治療前后兩組患者NT-proBNP數值及6 min步行距離比較 （±s）

表2 治療前后兩組患者NT-proBNP數值及6 min步行距離比較 （±s）

組別 NT-proBNP（ng/L） t值 P值治療前 治療后對照組（n=35） 7184.00±248.00 2460.00±872.00a 18.269 0.047試驗組（n=35） 7172.00±236.00 1724.00±672.00a 21.245 0.036 t值 0.193 41.256 - -P值 0.865 ＜0.001 - -

2.3 治療前后兩組患者的生活質量比較

治療前，兩組生活能力、健康指數及生活滿意度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而治療后，試驗組患者從生活能力、健康指數及生活滿意度三方面的評分均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的生活質量比較（分，±s）

表3 兩組患者的生活質量比較（分，±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05。

組別 時間 生活能力 健康指數 生活滿意對照組（n=35） 治療前 5.69±1.58 6.27±1.63 6.47±1.70治療后 6.34±1.27 9.34±2.26 8.69±2.28 t值 -1.784 -7.298 -6.158 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001試驗組（n=35） 治療前 5.70±1.57 6.31±1.56 6.43±1.68治療后 7.96±1.39a 11.83±2.36a 10.36±2.19a t值 -7.625 -11.798 -8.724 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

近40年來，我國人口老齡化速度不斷攀升，常見慢性病如糖尿病、高血壓、缺血性系統疾病的發病率隨之快速上升，而這一系列系統疾病最終導致在心血管事件鏈終末端的心力衰竭的患病率也必然隨之上升。雖然隨著醫療技術的提升以及國民對疾病意識的增強，我國心力衰竭的住院病死率已得到顯著下降，但因為心力衰竭患病率的不斷上升，仍然對民眾健康引起最終損壞，并增加了家庭、社會及醫療系統的負擔[8-9]。近年來盡管隨著抗心力衰竭藥物不斷更新迭代，但患有心力衰竭疾病患者的數量、住院率及死亡率的數據仍在不斷攀升，對此醫學工作者迫切需要尋找新的藥物治療靶點以改善心力衰竭患者的預后，減輕患者疾痛，延緩心力衰竭進程，最大限度降低心力衰竭病死率[10]。DAPA-HF研究顯示達格列凈對于伴或不伴糖尿病的HFrEF人群，平均隨訪的中位時間為1.5年，研究終點主要為心血管病死事件發生率及心力衰竭惡化表現，其結果顯示主要終點事件和全因死亡風險分別降低26%和17%[4]。在《2021 ACC優化心力衰竭治療決策路徑專家共識》以及《2021 ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》中都指出將射血分數降低型心力衰竭患者一線治療藥物SGLT-2抑制劑納入其中，為此迎來了以β-受體阻滯劑、ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockade，ARB）/ARNI、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2抑制劑新四聯療法治療射血分數降低的心力衰竭的“四駕馬車”時代[11-12]。心力衰竭患者通常表現為外周組織及肺組織水腫，因此容量管理對心力衰竭患者至關重要。利尿劑是心力衰竭治療的基石，其可減輕組織間隙水腫，降低心臟前后負荷，但是過度利尿將導致相關器官灌注不足、低血壓臨床表現及腎素-血管緊張素-醛固酮系統的過度激活，進而加重心力衰竭。LYTVYN等[13]認為，具有滲透性利尿作用的達格列凈可以使血壓和血容量降低，進而減輕心臟的前、后負荷，降低心臟重塑，但其對循環血容量影響極小。心肌中Na+/H+交換蛋白1（sodium hydrogen exchanger 1，NHE1）在心力衰竭患者中出現活性上調，進而使心肌細胞的細胞質Na+和Ca2+濃度增加，通過增加Ca2+/鈣調素依賴性激酶Ⅱ（calmodulin-dependent kinaseⅡ，CaMKⅡ)活性，最終導致肌漿鈣外流顯著增多，進而加快心力衰竭的進程和惡性心律失常事件的發生。UTHMAN等[14]研究證實，達格列凈通過抑制小鼠心肌細胞Na+-H+交換蛋白，同時降低心臟CaMKⅡ的激活，進而使胞質內Na+、Ca2+濃度降低，線粒體中Ca2+濃度進一步被升高，最終能夠使心肌收縮力提升。在心力衰竭的病理生理學中交感神經系統的過度激活起到一個至關重要的作用，其中一個獨立的心血管風險因素便是心率增快。另一項豬模型試驗的射血分數保留的研究中，以高血壓和高脂血癥為特征，其結果顯示達格列凈能抑制炎癥反應和NO-c GMP-PKG信號通路激活，豬血漿腎上腺髓質激素水平及主動脈組織的交感神經張力得到進一步降低，以此達到逆轉左心室向心性肥厚的目的[15]。在2021年歐洲心臟協會心力衰竭指南中提出，推薦使用達格列凈或恩格列凈長期治療慢性心力衰竭伴射血分數降低的患者，以此來減少發生心臟不良事件的概率；同時應盡早應用此類藥物在心力衰竭急性發作的患者中，通常推薦治療時機為心力衰竭治療穩定期間或出院前[16]。因SGLT2抑制劑的作用不同于常規利尿劑，因其獨有類似于神經激素拮抗劑的作用，既可改善射血分數降低的心力衰竭患者的癥狀，而且在持續治療過程中的獲益也可逐漸突出顯現。

本研究通過早期給予射血分數降低型心力衰竭患者達格列凈觀察患者心功能改善情況及生活質量，規律給藥12周后通過比較兩組患者心臟彩超、腦利鈉肽水平、6 min步行試驗距離及生活質量評分，結果顯示早期應用達格列凈組患者心臟LVEF值、LVEDD、LVESD、6 min步行距離、腦利鈉肽水平、生活指量評分均明顯強于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，對于射血分數減低的心力衰竭患者，早期予以達格列凈治療可使患者實驗室指標明顯改善，提高患者活動耐力，生活質量顯著提高，能夠有效降低再住院率，進而減輕患者及醫療系統的經濟負擔，為家庭及社會帶來明顯獲益，為終末期心力衰竭患者的治療提供有力臨床依據。