PD-1治療后致自身免疫性多內分泌腺綜合征1例

周翡，陳軍

杭州市蕭山區第一人民醫院 內分秘科，浙江 杭州 311201

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是一種新型抗腫瘤藥物，在腫瘤領域的應用取得了突破性進展[1]，目前研究和應用最廣泛的為程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1,PD-1）、程序性死亡受體配體（programmed death-ligand,PD-L）1和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4,CTLA-4）的單克隆抗體，通過激活宿主自身免疫系統發揮抗腫瘤作用[2]。與傳統的化療及靶向藥物不同，ICIs可致機體多個系統產生自身免疫的臨床表現，即免疫相關不良反應（immune-related adverse effects,irAE），較易受累的器官和系統包括皮膚、胃腸道、肝臟、肺臟和內分泌系統[3]。內分泌腺體是irAE的常見受累靶點，其中甲狀腺、垂體是主要受累腺體，胰腺和腎上腺累及相對較少[4]。現報告1例44歲女性惡性纖維瘤患者接受PD-1免疫治療后發生以1型糖尿病（type 1 diabetes melitus,T1DM）、甲狀腺功能減退為主的自身免疫性多內分泌腺綜合征（autoimmune polyendocrine syndrome,APS）的臨床癥狀、體征及診療經過。

1 病例資料

患者，女，44歲，因“發現右大腿腫物2個月余”就診，CT示右大腿上段前肌群間隙占位，2014年7月于全麻下行右大腿肉瘤切除術，術后病理：右大腿軟組織肉瘤伴壞死，考慮為惡性纖維組織細胞瘤（瘤體7 cm×5 cm×3 cm），可見血管或淋巴管轉移。術后AI方案化療6次（具體方案：異環磷酰胺3.0 g/d，連續3 d+多柔比星脂質體注射液40 mg/d，連續3 d，化療周期間隔21 d），門診定期隨訪。2015 年4 月復查胸部CT示雙肺多發轉移瘤，予帕唑帕尼靶向治療，800 mg/d，肺部腫瘤較前明顯縮小。為進一步鞏固療效，于2016年8月至2017年5月予帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注免疫治療（每3周給藥1次），治療期間復查生化、甲狀腺功能、血糖、糖化血紅蛋白未見明顯異常，綜合評估病情穩定，繼續予帕唑帕尼治療（每3周給藥1次）。2018年4 月復查甲狀腺功能首次發現異常，甲狀腺全套：促甲狀腺素12.658 mIU/L（參考范圍0.55～4.78 mIU/L），游離T3、游離T4、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase autoantibody,TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin autoantibody,TGAb）均未見異常；2018年10月因急性胰腺炎住院查甲狀腺功能：促甲狀腺素24.012 mIU/L，游離T3 3.4 pmol/L（參考范圍3.5～6.5 pmol/L），游離T4 13.14 pmol/L（參考范圍11.5～22.7 pmol/L），無乏力、納差不適，未予專科治療。2019年9月因右大腿腫瘤復發，再次予帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注免疫治療（每3周給藥1次），直至2020年4月止。期間多次復查血糖、糖化血紅蛋白正常。2020年6月16日無誘因下出現口渴、多飲、多尿，伴進食減少，1 個月內體質量減輕5 kg，未予重視。6月20日出現惡心嘔吐，飲水即吐，至門診就診，查隨機血糖29.25 mmol/L，糖化血紅蛋白8.3%，β羥丁酸4.8 mmol/L（參考范圍0～0.6 mmol/L）；甲狀腺功能：甲狀腺素232.4 nmol/L（參考范圍58.1～140.6 nmol/L），促甲狀腺素0.211 mIU/L，游離T3 3.92 pmol/L，游離T4 31.18 pmol/L，TPOAb、TGAb、TRAb均陰性；收入急診后查血氣：血液酸堿度7.219，HCO3-6.8 mmol/L，葡萄糖37.0 mmol/L，鈉離子濃度131 mmol/L，氯離子濃度108 mmol/L；復查β羥丁酸3.9 mmol/L，擬“糖尿病性酮癥酸中毒”收入內分泌科。患病來精神軟，胃納差，偶有泡沫尿，大便暢，體質量減輕明顯。既往史、婚育史、個人史、家族史無殊。

體格檢查：體溫37.4 ℃，脈搏107次/min，呼吸20次/min，血壓121/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高160 cm，體質量55 kg，BMI 21.4 kg/m2，神清，精神尚可，右大腿可及一約30 cm手術瘢痕，其上可見一5 cm×5 cm皮膚破損，可見黃色膠狀分泌物，腹股溝區可見一10 cm手術瘢痕，外側可見一2 cm×2 cm結痂，無明顯滲血滲液，咽部無充血，扁桃體無腫大，頸軟，雙側甲狀腺未及明顯腫大，心肺腹無殊，雙足背動脈搏動可及，雙足深淺感覺正常。

輔助檢查：血常規：白細胞計數5.77×109/L，超敏C反應蛋白68.1 mg/L；空腹胰島素11.2 mIU/L，C肽0.29 μg/L；小便常規：尿糖2+，尿酮體2+；糖尿病自身抗體、抗核抗體均陰性；皮質醇、生殖激素均正常；甲狀腺B超：甲狀腺右葉近峽部結節，ACR TI-RADS 5級；余甲狀腺結節ACR TI-RADS 4級；頸部淋巴結探及。

患者此次起病急驟，“三多一少”癥狀明顯，短期內出現糖尿病性酮癥酸中毒，查糖化血紅蛋白8.3%，空腹C肽水平低于正常值，糖尿病自身抗體陰性（見表1），可排除其他內分泌疾病及自身免疫疾病引起血糖升高。甲狀腺功能提示促甲狀腺素0.211 mIU/L，游離T3 3.92 pmol/L，游離T4 31.18 pmol/L，但甲狀腺抗體均陰性，查閱文獻資料[5]，考慮為PD-1抑制劑相關APS。疾病確診后予睡前地特胰島素26 IU聯合常規優泌林早晚餐前12 IU和中餐前8 IU皮下注射降糖，血糖穩定后于2020年7月7日出院，出院后門診及電話隨訪，期間血糖控制穩定。2020年10月乏力感加重，怕冷，復查空腹血糖6.94 mmol/L，糖化血紅蛋白5.0%；空腹胰島素13.5 mIU/L，C肽0.37 μg/L；甲狀腺功能：甲狀腺素27.67 nmol/L，促甲狀腺激素＞100 mIU/L，游離T3＜1.64 pmol/L，游離T4＜5.15 pmol/L，TPOAb、TGAb、TRAb仍陰性，開始予口服左甲狀腺素片激素替代治療。末次隨訪時間2020年12月21日，患者腫瘤復發，消瘦貌明顯，全身乏力，胃納欠佳，復查空腹胰島素10.8 mIU/L，C肽0.21 μg/L；空腹血糖6.29 mmol/L；糖化血紅蛋白5.6%；甲狀腺7項：甲狀腺素41.37 nmol/L，促甲狀腺激素＞100 mIU/L，游離T3 1.8 pmol/L，游離T4 5.61 pmol/L，三碘甲狀腺原氨酸0.67 nmol/L（參考范圍0.98～2.33 nmol/L），TPOAb、TGAb陰性。

表1 患者發病時部分實驗室檢查結果（2020年6月23日）

2 討論

APS是免疫耐受缺失引起的多發性內分泌腺體功能障礙綜合征，是指同一患者同時或先后發生2種或2種以上內分泌腺自身免疫性疾病，多表現為內分泌腺功能減退或衰竭。根據發病原因和臨床特征，目前將APS分為APS-I型和APS-II型，其中APS-II型較為常見。APS-I型亦稱自身免疫多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養不良癥，典型三聯征是皮膚黏膜慢性念珠菌感染、原發性腎上腺皮質功能不全及原發性甲狀旁腺功能減退癥。APS-II型通常表現為T1DM、Addison病、自身免疫性甲狀腺疾病，3種疾病中至少出現2種即可診斷[6]。APS患者可檢測到多種自身抗體，且常與某種內分泌疾病相關，但自身抗體檢測對APS的診斷并無特異性，從目前已報道的病例來看，自身抗體陽性率并不高。施云等[7]曾報道1例PD-1抑制劑治療轉移性結腸癌患者導致的APS，發現其胰島自身抗體、甲狀腺自身抗體與本例患者一樣均陰性。

研究發現，在接受PD-1或PD-L1抗體治療中，約66%的患者出現過至少一種不良反應，而約14%的患者出現過嚴重不良反應[8]。PD-1導致的內分泌系統相關irAEs包括垂體炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能不全、自身免疫型糖尿病以及甲狀旁腺功能低下等[9]。irAE可發生于ICI治療的任何階段，最常發生于初始治療幾周至幾個月內，且和用藥持續時間無明顯關系[10]。與化療的即時毒性不同，irAE是一種延遲性反應，持續時間較長。楊曉玲等[11]在一項帕博麗珠單抗治療惡性黑色素瘤的Ib臨床研究中發現帕博麗珠單抗發生率最高的不良事件是甲狀腺功能異常，高達44.4%，導致這種結果的發生可能與用藥時間有關，且發生率明顯高于國外報導的數據（2%～10%）[12]，因此推測該不良反應的發生存在人種差異性。發生甲狀腺功能障礙的原因有專家認為是抗甲狀腺抗體的產生，也有專家認為是甲狀腺破壞過程中釋放的甲狀腺抗原引起的體液免疫反應[13]。

本例患者最先損傷的內分泌腺體是甲狀腺，先出現亞臨床甲減，過程中出現一過性甲狀腺功能亢進，隨著病情進展，最終表現為甲狀腺功能減退。國外多項PD-1抗體治療的相關甲狀腺功能不良反應研究中發現，甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和免疫相關的甲狀腺炎均有報道，其中甲狀腺功能減退更為常見，甲狀腺功能亢進多為甲狀腺功能減退前一過性的甲功變化[13]。

T1DM是由免疫介導的胰腺細胞破壞引起的自身免疫性疾病，受免疫系統的調節，導致胰島素的產生和分泌受到限制或完全停止[14]。T1DM的發病機制除胰島素缺陷外，肥胖、PD-1和PD-Ls途徑也起著重要作用。PD-1抑制劑通過阻斷該途徑發揮抗腫瘤免疫應答效應。ICIs引起的自身免疫性糖尿病通常是以糖尿病酮癥酸中毒為首發癥狀的1型糖尿病[15]，其中帕博麗珠單抗相關的自身免疫性糖尿病發病率為0.2%[16]，90%以上的T1DM在確診時發現糖尿病相關抗體陽性[17]。本例患者起病急，“三多一少”癥狀明顯，伴惡心嘔吐、乏力納差，起病即出現酮癥酸中毒，C肽水平較低，胰島β細胞功能幾乎喪失。另有研究發現，irAE的發生與炎癥有關，例如呼吸困難和肺炎、腹瀉和結腸炎、肝酶升高和肝炎、脂肪酶升高和胰腺炎[5]。據報道，PD-1/PD-L1抑制劑相關胰腺炎一般用藥2～16周后出現，發病率＜1%，屬于罕見毒性[18]。本例患者2018年10月腹部CT提示急性胰腺炎，當時對癥治療好轉。

隨著irAE發生率的上升，目前已有多個指南或共識提出了治療irAE的建議[19]。但PD-1誘導的APS少見，目前尚缺乏ICI致APS的處理建議。若一種免疫系統受累，需警惕是否合并有其他腺體的免疫損傷；治療期間需動態監測甲狀腺激素水平，若甲狀腺功能異常需同時監測腎上腺皮質功能；若出現甲狀腺功能減退，需及時激素替代治療。對于PD-1治療誘導的T1DM，臨床上依然推薦按照T1DM的診療標準進行。但腫瘤患者生存期有限，需要綜合考慮患者的營養狀態、總體預后，制度個體化治療。因此臨床醫師早識別、早診斷、早治療非常重要，抗PD-1治療前要認真評估患者基礎情況，治療后需密切監測患者的癥狀、體征及檢驗、影像學變化，通過早期診斷與治療預防APS的發生，改善預后。