阿加曲班或低分子肝素聯合阿司匹林對于早期進展性缺血性卒中的療效和安全性

閔晶晶，陳琪，潘夢雄，劉壇，孫如

湖州市第一人民醫院 湖州師范學院附屬第一醫院，浙江 湖州 313000，1.神經內科；2.腎內科

腦卒中是目前全球主要的死亡原因和成人致殘的主要因素[1-2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）約占腦卒中的70%，已成為全球第二大健康危害原因[2-3]。進展性缺血性卒中（progressive ischemic stroke,PIS）是AIS的一個亞型，即患者的神經功能缺損在發病后6 h內未達到高峰，而是在48 h內或1周內逐漸進展或惡化[4-5]。臨床數據顯示，PIS占AIS患者的26.4%～34%，有較高的致殘率和病死率，同時給家庭和臨床工作帶來沉重負擔[4-5]。目前，對于PIS的治療尚無指南推薦。研究發現，血栓的延長或重新形成在PIS的發展中起著重要作用[6-7]。因此抗栓治療是PIS治療的關鍵。然而，現有的臨床實踐發現傳統的抗血小板治療甚至雙聯抗血小板對PIS的臨床療效有限，很多患者在積極的雙聯抗血小板治療情況下仍存在繼續進展的風險。研究表明，在AIS的進展階段，有效的抗凝治療可能會阻止PIS的進展并改善臨床結局[8]。現有報道發現，抗凝藥物阿加曲班或低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）可能可以改善PIS患者的預后并減少殘疾[9-10]，但腦梗死的抗凝藥物選擇方案仍存在爭議，其有效性及安全性尚待更多研究證實。本研究通過觀察阿司匹林聯合不同藥物阿加曲班或LMWH，初步探討抗血小板聯合不同抗凝劑治療PIS的療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 于2019年7月1日至2021年12月31日，篩選符合納入標準的急性PIS患者100例。納入標準：①符合2004年歐洲標準的斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian stroke scale,SSS）中的PIS評分[11]：在任何時間對患者的意識狀態、肢體運動、眼球進行兩次連續評估，活動評分變化≥2分和（或）語言功能評分變化≥3分的患者考慮為PIS；②發病48 h內；③年齡＞18歲；④美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）≤18分；⑤進展后CT/MRI未見出血；⑥首次發作或既往卒中無明顯后遺癥；⑦患者或患者監護人簽署同意書。排除標準：①接受靜脈溶栓治療或血管內治療；②凝血功能異常、血小板減少、近期活動性內臟出血、重癥感染；③48 h內給予達比加群、LMWH、華法林等抗凝藥物；④明顯的心、肝、腎、肺功能不全；⑤對阿加曲班或LMWH過敏者；⑥依從性差，無法完成研究。本研究經湖州市第一人民醫院倫理委員會批準（倫理號：2018ky046），患者或監護人簽署知情同意書。

1.2 分組和治療 根據隨機數字表將患者隨機分為兩組，每組50例，包括阿加曲班加阿司匹林組（AA組）和LMWH加阿司匹林組（LA組）。100例患者中AA組有2例、LA組有3例退出，最終AA組48例、LA組47例入組。2組均每天口服阿司匹林腸溶片100 mg，入院后給予斑塊穩定、神經營養、改善循環、控制血壓、控制血糖等基礎治療。AA組給予阿加曲班注射液（天津藥科院藥業有限公司，H20050918）10 mg，每4 h 1次。治療48 h后，改為10 mg，2次/d，連續5 d。LA組皮下給予LMWH 4 000 IU/d，每12 h 1次，7 d為一個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 基于NIHSS評分變化的臨床療效對比：基本緩解為NIHSS下降91%～100%；顯著進步為NIHSS下降46%～90%；進步為NIHSS下降18%～45%；無效為NIHSS下降17%以下，甚至分數增加。基本緩解、顯著進步、進步代表治療有效。總有效率=（基本緩解+顯著進步+進步）患者例數/患者總數×100%。

1.3.2 神經功能障礙改善對比：治療前和治療7 d比較兩組的NIHSS評分和日常生活能力評定量表（Barthel指數）。比較兩組治療前和治療3個月時的改良Rankin量表（modified Rankin scale,mRS）。NHISS評分用于全面地評估卒中患者的急性期病情嚴重程度，滿分為42分，分數越高，神經功能缺損程度越嚴重。Barthel指數用于定量評估腦卒中患者殘疾水平及神經功能恢復程度，評分結果可分為5個等級：0～20分為極嚴重功能缺陷，25～45分為嚴重功能缺陷，50～70分為中度功能缺陷，75～95分為輕度功能缺陷，100分為日常生活自理。mRS用于評價腦卒中患者預后狀況，康復期患者功能殘疾水平的療效判定，共7個等級，0分代表無癥狀，分數越高，患者的預后越差，6分代表死亡。評價預后時，mRS評分≤2分為轉歸良好。

1.3.3 血化驗相關指標及安全性對比：治療前和治療7 d比較兩組的血紅蛋白（hemoglobin,Hb）含量、血小板（platelet,PLT）計數、活化部分凝血酶原時間（activated partial prothrombin time,APTT）及超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein,hs-CRP）的變化。用藥期間觀察肝腎損害、消化道、泌尿道、顱內、皮膚黏膜出血等不良事件的發生情況。

1.4 統計學處理方法 數據采用SPSS20.0統計軟件進行處理。計量資料以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 2組患者治療前的基本資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 治療前2組基線資料比較

2.2 治療前后2組臨床療效比較 治療后AA組基本緩解1例，顯著進步19例，進步20例，無效8例，總有效率為83.3%（40/48）；LA組基本緩解0例，顯著進步9例，進步21例，無效17例，總有效率為63.8%（30/47）。AA組總有效率顯著高于LA組（χ2=4.659，P=0.031）。

2.3 治療前后2組NIHSS評分和Barthel指數比較2 組治療前NIHSS評分和Barthel指數比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后AA組NIHSS評分低于LA組，Barthel指數高于LA組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。AA組和LA組治療后NIHSS評分分別顯著低于各組治療前，同時各組治療后的Barthel指數較治療前顯著升高（P＜0.01）。見表2。

表2 2組治療前后NIHSS評分、Barthel指數比較

2.4 治療前后2 組Hb、APTT、PLT比較 治療前各組Hb、APTT、PLT比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后AA組APTT時間長于LA組（P＜0.01），且AA組明顯長于同組治療前（P＜0.01）。此外，治療后LA組PLT低于AA組（P＜0.01），LA組較治療前明顯降低（P＜0.01）。2組治療后Hb差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組治療前后Hb、APTT、PLT比較

2.5 治療前后2組mRS評分比較 治療前AA組和LA組mRS評分分別為3.56±0.97和3.55±0.83，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月時AA組和LA組mRS評分分別為1.93±1.04和2.48±0.95，2組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。治療后AA組和LA組mRS均顯著低于治療前（P＜0.01）。此外，與治療3個月時的mRS0-1評分占比相比，AA組大于LA組（35.42%vs.17.02%，P＜0.05），見圖1。

圖1 2組治療前和治療后3個月mRS評分比較

2.6 治療前后2 組hs-CRP比較 治療前AA組和LA組hs-CRP分別為（3.71±1.16）mg/L和（3.68±0.84）mg/L，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后AA組和LA組hs-CRP分別為（1.29±0.67）mg/L和（2.19±0.81）mg/L，差異有統計學意義（P＜0.01）。AA組hs-CRP治療后明顯低于治療前（P＜0.01），但LA組治療前后hs-CRP差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.7 2組患者不良反應發生率比較 AA組的藥物不良反應為惡心、嘔吐各1例，LA組不良反應為惡心1例，注射部位皮下血腫2例，小便出血1例，2組的總藥物不良反應率分別為4.17%和8.51%，差異無統計學意義（χ2=0.201，P=0.654）。

3 討論

AIS患者在疾病早期存在卒中進展從而致死致殘的風險，由于時間窗、經濟等相關因素限制，接受溶栓治療的患者不到3%[5-6]，PIS的治療目前仍然是挑戰[12-13]。AIS進展的原因包括血栓延長、栓子再次脫落、梗死部位水腫、動脈狹窄、顱內灌注壓不足、側支循環不良等。其中，血栓的延長或重新形成是卒中進展的重要發病機制[14-15]，改善高凝狀態、防止血栓形成和延長是PIS治療的關鍵。因此，正確選擇抗血栓藥物成為PIS治療的關鍵。研究表明，血小板聚集、高凝狀態和高纖維蛋白原水平在血栓形成過程中起著非常重要的作用[16-17]，但對于PIS單純的抗血小板治療甚至雙聯抗血小板仍存在無法阻止卒中進行的困境。近年來有學者發現將不同作用機制的抗血栓藥物聯合應用，如抗凝聯合抗血小板，進行多靶點介入治療比單純抗血小板更有效[8-9]。在本研究中，我們納入了95例符合標準的PIS患者，并隨機分配到阿加曲班組（48例）或LMWH（47例）組。通過標準化阿司匹林聯合阿加曲班或阿司匹林聯合LMWH治療，發現兩組在治療前后NIHSS評分和Barthel指數都有所改善，而在90 d時mRS評分明顯降低。與LMWH組相比，阿加曲班組神經功能恢復較好，日常生活能力進一步恢復。

臨床上，AIS的早期抗凝治療一直存在爭議[18]。《2019 AHA/ASA指南：急性缺血性卒中的早期管理》建議[19]，對于大多數AIS患者，不推薦早期非選擇性抗凝治療。在特殊情況下，溶栓后需要緊急抗凝的患者應在24 h后進行治療。主要原因是擔心抗凝治療的出血風險[20-21]。

LMWH是普通肝素的化學或酶降解衍生物，相對分子質量為4 000～6 000 Da。LMWH主要抑制血栓形成和內皮表面Xa因子，而不干擾血管內皮細胞其他功能，并且其出血風險相對較低[10]。與肝素相比，LMWH具有更好的生物利用度、更長的半衰期、高抗凝活性和安全性，且使用方便可直接皮下注射[10，22]。LMWH在肺栓塞、靜脈血栓等臨床抗凝治療中的應用越來越廣泛[22]。一項共納入了1 441例因各種原因在靜脈溶栓前接受預防性劑量LMWH治療的回顧性研究發現，在靜脈溶栓前接受預防性劑量的LMWH不會增加這些患者癥狀性腦出血或早期死亡的風險[23]。國內的一項納入了14個隨機對照試驗，共1 225例患者的系統評價顯示對于PIS，LMWH可有效改善神經系統評分、降低死亡率，并且不會增加出血結局[8]。在本研究中，LMWH聯合阿司匹林治療顯著改善了PIS患者的神經功能缺損癥狀和日常生活能力。治療前后Hb、APTT差異無統計學意義。LA組雖然對PLT有一定影響，可引起PLT減少，但PLT計數仍在正常范圍內。不良反應方面，LA組雖然觀察到皮下血腫和小便出血，但與AA組相比發生率差異無統計學意義。所以LMWH組并沒有增加出血的風險。

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑和合成精氨酸衍生物，具有起效快、作用持續時間短、出血風險低、無免疫原性等優點[24-25]。阿加曲班不依賴于內源性抗凝血酶水平，它可以高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結合并使其酶活性喪失，以此抑制凝血酶催化或誘導的反應從而發揮其抗凝作用[26]。ARTSS2是一項隨機探索性研究，旨在評估r-tPA靜脈溶栓聯合阿加曲班在治療急性缺血性卒中的療效和安全性[27]。研究中90例患者被隨機分為3組：rtPA組、r-tPA+低劑量阿加曲班組和r-tPA+高劑量阿加曲班組。結果顯示，3組顱內出血的發生率無顯著差異，高劑量組、低劑量組和單獨r-tPA組分別為7%、13%和10%。治療90 d時的mRS0-1評分相比，聯合阿加曲班治療優于單獨r-tPA組（高劑量組32%，低劑量組30%，單獨r-tPA組21%）[27]。另一項回顧性研究[28]分析了阿加曲班治療心源性卒中的療效和安全性。研究將符合標準的2 529例患者分為肝素組、阿加曲班組和對照組（未接受抗凝或抗血小板治療），結果表明，肝素和阿加曲班都可以降低卒中死亡的風險，而阿加曲班不會增加出血的風險。這一結論與我們目前的研究一致。

在本研究中，阿加曲班和LMWH均改善了卒中后的神經功能缺損評分和日常生活能力，阿加曲班比LMWH更有效，且不會增加出血風險。此外，我們發現阿加曲班組治療后對Hb和PLT的影響不大，但阿加曲班治療后的APTT較本組治療前和LA組治療后延長。主要原因可能是阿加曲班可以可逆地結合凝血酶催化位點，直接抑制凝血酶活化，從而影響APTT水平。因此，臨床上阿加曲班治療時可監測APTT，將其安全性控制在基線值的1.5～3.0倍和＜100 s，以降低出血的發生率[26，28]。本研究還觀察到AA組的hs-CRP在治療7 d后明顯低于LA組。Hs-CRP作為血漿中的CRP，是急性期全身炎癥反應的非特異性標志物，其血清水平與腦梗死的嚴重程度相關，可直接或間接造成血管損傷，增加血管通透性，使機體動脈硬化，導致血栓形成[29]。本研究證實，阿加曲班可以比LMWH更早地降低急性腦梗死引起的全身炎癥反應，減少對機體的損害。本研究結果與一些學者認為阿加曲班具有一定抗炎作用的觀點是一致的[30]。

在本研究中，納入的PIS患者TOAST病因分型主要以大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型為主。在血栓形成時，凝血酶雖然通過其纖維蛋白結合位點結合在血栓中，但仍具有一定的生理活性，且血液中存在游離的凝血酶，兩者均可促使血栓再形成，這是大動脈粥樣硬化型腦梗死患者病情進展的機制之一[31]。而小動脈閉塞型PIS可能與腦梗死急性期組織低灌注、缺乏有效側支循環代償、高凝狀態、組織水腫、炎癥因子釋放等相關[32]。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，能高選擇性地結合血液中游離的和血栓中的凝血酶，發揮抗凝作用，抑制血小板的異常聚集，且有促進側支開放和抗炎作用，從而阻止血栓擴展。

綜上所述，基于目前的研究，對于PIS，抗凝藥物阿加曲班或LMWH聯合阿司匹林均可改善患者的臨床癥狀，且出血風險較低。相比之下，阿加曲班能更好地促進神經功能缺損癥狀的恢復，提高患者的日常生活能力，且不會增加藥物不良反應。但由于本研究為單中心研究，樣本量受限，后期我們將進一步增加樣本量及延長隨訪時間來驗證這一結論，使得PIS患者可以在早期及時有效的治療中獲益。