急性冠脈綜合征患者強化抗栓治療研究進展

鄧天華，黃琳，游志剛

急性冠脈綜合征（ACS）是一組由動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導致冠狀動脈內(nèi)血栓形成引發(fā)急性心肌缺血的臨床綜合征。血小板聚集和血栓形成是ACS病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)[1]，因此抗栓治療對ACS患者十分必要。抗栓治療包括抗血小板治療和抗凝治療，

由于在高血流切率和高血流量條件下形成的動脈血栓富含血小板且血小板激活在動脈血栓中占主導地位，因此抗血小板治療是目前預防和治療動脈血栓形成的“基石”[2]。目前阿司匹林已廣泛應用于動脈血栓性疾病，其通過抑制環(huán)氧化酶（COX）、阻斷血栓素A2而發(fā)揮抗血小板聚集作用。2020年歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的ACS診療指南推薦阿司匹林聯(lián)合一種強效 P2Y12受體抑制劑（替格瑞洛/普拉格雷）組成的12個月雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）作為 ACS 患者的標準抗栓治療策略，經(jīng)此法治療12個月后予以阿司匹林單抗血小板維持治療[3]。然而在標準抗血小板策略下，ACS患者的殘余缺血風險仍然較高。出現(xiàn)該現(xiàn)象的部分原因在于ACS患者人群基線缺血風險高，尤其是合并高齡、既往心肌梗死和糖尿病病史等高危因素的患者；還因除COX和P2Y12受體外的其他血小板激活途徑并未受到抑制，因而能繼續(xù)誘導血小板激活并促進血栓并發(fā)癥的發(fā)生[4]。此外，血栓的形成也有凝血途徑激活這一因素的參與，只關(guān)注抑制血小板的治療策略無法完全預防血栓事件的發(fā)生[5]。因此臨床對延長DAPT時間、三聯(lián)抗血小板治療（TAT）、雙通道抑制（DPI）等強化抗栓治療方案的研究逐漸增多。本文通過總結(jié)ACS患者強化抗栓治療方案的作用機制及最新研究進展，分析了強化抗栓治療方案應用現(xiàn)狀及對未來的展望，以期能為優(yōu)化ACS患者抗栓治療策略提供參考。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時間設定為建庫至2022年2月，中文檢索詞包括“急性冠脈綜合征”“抗血小板治療”“抗栓治療”“延長雙聯(lián)抗血小板”“三聯(lián)抗血小板”“雙通道抑制”“西洛他唑”“沃拉帕沙”“利伐沙班”，英文檢索詞包括“acute coronary syndrome”“antiplatelet therapy”“l(fā)ong-term dual antiplatelet therapy”“triple antiplatelet therapy”“cilostazol”“vorapaxar”“dual pathway inhibition”“rivaroxaban”。納入標準：針對ACS患者強化抗栓治療方案藥物作用機制、研究現(xiàn)況及研究進展的文獻。排除標準：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻。

2 強化抗血小板治療ACS患者研究進展

2.1 延長DAPT時間 在ACS患者DAPT 12個月后，是否繼續(xù)DAPT及P2Y12受體抑制劑的劑量選擇是當前的熱點問題之一。DAPT相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈支架植入術(shù)（CSI）后患者中，DAPT延長至30個月的患者與延長至12個月的患者相比，主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生風險明顯降低[6]。替格瑞洛是一種強效P2Y12受體抑制劑，主要通過可逆性地阻斷P2Y12受體抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板活化。PEGESUS-TIMI 54 研究[7]納入了 1～3 年前有心肌梗死病史且伴有至少1個動脈粥樣硬化性血栓形成高危因素的患者，在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上將患者隨機分為替格瑞洛（90/60 mg）組和安慰劑組治療并隨訪33個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組的MACE發(fā)生率較安慰劑明顯降低（P＜0.05），盡管大出血發(fā)生率較高（P＜0.01），但3組間的顱內(nèi)出血或致死性出血發(fā)生率未見明顯差異，其中60 mg劑量替格瑞洛的出血和不良反應較少，而總體有效性與90 mg劑量替格瑞洛相似。小劑量替格瑞洛的優(yōu)異表現(xiàn)也影響了后續(xù)THEMIS試驗[8]的研究設計，該研究在試驗期間將90 mg的試驗劑量調(diào)整為60 mg，并檢驗了慢性冠脈綜合征（CCS）合并糖尿病患者長期采用DAPT的可行性，盡管總?cè)巳何窗l(fā)現(xiàn)凈臨床收益，但其亞組研究THEMIS-PCI[9]發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林單藥治療相比，延長DAPT時間為接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者提供了更佳的凈臨床收益（9.3%與11.0%，P＜0.01）。

綜上，DAPT相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)CSI術(shù)后患者延長DAPT時間或可獲益。PEGESUS-TIMI 54試驗進一步驗證了心肌梗死患者延長包含替格瑞洛的DAPT時間可降低缺血風險，并證明了60 mg劑量替格瑞洛的有效性[7]。盡管THEMIS試驗未取得陽性結(jié)果，卻進一步確立了延長DAPT時間獲益的邊界并發(fā)現(xiàn)既往無心肌梗死病史的CCS合并糖尿病患者在PCI術(shù)后仍可從延長DAPT時間中獲益[9]。有研究發(fā)現(xiàn)相較于停藥后重新開始DAPT，持續(xù)DAPT不中斷的患者獲益更多[10]，這表明ACS患者接受12個月DAPT后要及時評估缺血/出血風險，避免高缺血風險患者因停藥而降低延長DAPT時間的獲益。以上研究表明，能夠長期耐受DAPT的ACS患者延長DAPT時間或可獲益，尤其是存在心肌梗死病史、PCI史、糖尿病等高危因素的患者。盡管延長DAPT時間方案降低了心肌梗死的復發(fā)風險，但在全因死亡率這一硬終點上未見下降，且由于呼吸困難等不良反應和出血事件更常見，長期DAPT明顯增加了停藥率，這也許會阻礙其在臨床中的應用。

2.2 TAT

2.2.1 西洛他唑聯(lián)合DAPT 西洛他唑是一種磷酸二酯酶Ⅲ（PDE Ⅲ）抑制劑，主要通過升高富含PDEⅢ的血管平滑肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平、抑制膜磷脂生成血栓素A2而發(fā)揮血小板抑制功能，可有效降低血小板高反應性，并具有抑制內(nèi)膜增生和平滑肌增殖的作用，利于降低CSI術(shù)后再狹窄的風險[11]。近期一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，輔助使用西洛他唑與急性心肌梗死患者的內(nèi)皮祖細胞（EPC）動員增加和血小板反應性降低有關(guān)，而EPC具有預防動脈粥樣硬化血栓形成事件的潛力[12]，表明西洛他唑?qū)用}粥樣硬化血栓形成具有多效性。一項薈萃分析對比了TAT（用藥方案：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）和DAPT（用藥方案：阿司匹林+氯吡格雷）的療效，結(jié)果顯示在ACS患者中應用TAT方案有效降低了MACE風險（P＜0.01），而出血風險相當[13]。另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與DAPT相比，聯(lián)合西洛他唑的TAT可有效減少CSI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和靶血管血運重建的發(fā)生[14]。一項隊列研究將TAT和強效DAPT（用藥方案：阿司匹林+替格瑞洛/普拉格雷）在PCI術(shù)后患者中進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的MACE發(fā)生率無明顯差異，而治療2年時TAT組的出血率相較強效DAPT組明顯降低（6.4%與3.6%，P=0.006）[15]。上述研究表明有PCI 史的ACS患者聯(lián)合應用西洛他唑可降低再狹窄和血運重建的風險，且未觀察到出血風險的增加，但能否減少全因死亡及心肌梗死等不良事件尚存爭議。老年人的血管病變通常更復雜、缺血風險更高，JANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)在75歲以上的老年ACS患者中應用TAT相較DAPT方案缺血事件未減少，而出血風險相當，缺血風險未減少可能受臨床醫(yī)生常選擇更高缺血風險的患者行TAT方案影響。當前大多研究顯示聯(lián)合西洛他唑的TAT方案在減少缺血事件風險的基礎(chǔ)上并未增加出血風險，但關(guān)于西洛他唑的研究少有與強效P2Y12抑制劑的對比，且應用于ACS患者的研究集中在東亞地區(qū)，而東亞人群的血小板反應性更高，其獲益難以外推至其他人種；此外，尚缺乏大規(guī)模前瞻性研究證實其療效和安全性。

2.2.2 沃拉帕沙 凝血酶通過蛋白酶激活受體-1（PAR-1）誘導血小板聚集，沃拉帕沙可通過拮抗PAR-1選擇性抑制凝血酶的活化血小板功能[17]。TRA 2P-TIMI 50試驗[18]結(jié)果顯示，既往心肌梗死患者（2周～12個月）在DAPT基礎(chǔ)上應用沃拉帕沙相較安慰劑治療可有效降低MACE風險（P＜0.01），盡管中重度出血風險增加（P＜0.01），但沃拉帕沙治療提供了更好的凈臨床獲益（P＜0.05）。基于該試驗識別出包括年齡≥75歲在內(nèi)的9個獨立危險因素，并發(fā)現(xiàn)高危患者（危險因素滿足≥3個）使用沃拉帕沙可使MACE絕對風險降低 3.2%[19]；這表明根據(jù)危險因素分層可以幫助臨床醫(yī)生選擇合適的TAT適用患者。近期有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，PAR-1是促進動脈粥樣硬化及動脈硬化血栓形成的炎性遞質(zhì)，而沃拉帕沙可通過抑制PAR-1而減少動脈粥樣硬化斑塊的炎性細胞浸潤并延緩動脈粥樣硬化斑塊進展[20]，表明沃拉帕沙或可降低動脈粥樣硬化患者的殘留血栓-炎癥事件風險，并且這種作用獨立于其對血小板的抑制作用。VORA-PRATIC試驗[21]是一項檢驗沃拉帕沙聯(lián)合強效P2Y12抑制劑對血小板抑制程度的藥效學試驗，結(jié)果顯示在不影響凝血酶的產(chǎn)生和血凝塊強度的前提下，沃拉帕沙聯(lián)合強效P2Y12抑制劑治療能持續(xù)抑制血小板介導的血栓形成，并且該抑制作用強于標準DAPT，這為ACS患者采用沃拉帕沙聯(lián)合強效P2Y12抑制劑的治療方案提供了藥效學支持。需要指出的是，盡管聯(lián)合沃拉帕沙的TAT方案提供了更好的凈臨床獲益，卻增加了患者顱內(nèi)及致死性出血風險，因此對聯(lián)合沃拉帕沙的DAPT方案進行進一步大型隨機對照試驗值得期待。

3 DPI抗栓治療

3.1 凝血酶在動脈血栓形成中的作用 在動脈血栓形成過程中，動脈粥樣硬化斑塊破裂后組織細胞內(nèi)的組織因子觸發(fā)凝血酶生成，而凝血酶通過PAR-1和PAR-4激活血小板，活化的血小板又通過提供凝血因子聚集的表面來促進更多的凝血酶生成。上述過程將血小板活性提高了幾個數(shù)量級。同時凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白聚合形成纖維蛋白網(wǎng)，血小板活化促進血栓素A2和其他激動劑的釋放，從而進一步激活周圍血小板。活化的血小板聚集在血管損傷部位后，這些聚集體被纖維蛋白網(wǎng)穩(wěn)定，形成富含血小板的血栓。因此動脈粥樣硬化血栓是由凝血酶生成和血小板激活共同形成的[22]。

3.2 DPI抗栓治療方案研究進展 已有研究檢驗了在ACS患者中應用阿哌沙班[23]、華法林[24]等抗凝藥物的可行性，但由于明顯增加了患者的出血風險，因而未開展后續(xù)研究。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，可直接和選擇性地抑制凝血因子Ⅹa，而凝血因子Ⅹa是啟動凝血級聯(lián)反應的最終共同途徑，可介導凝血酶的形成[25]。ATLAS ACS 2-TIMI51 試驗[26]發(fā)現(xiàn)，相較于DAPT方案，聯(lián)合小劑量利伐沙班（2.5 mg/次，2次/d）的三聯(lián)抗栓方案應用于ACS患者可有效降低包括全因死亡在內(nèi)的MACE發(fā)生風險，因此盡管研究發(fā)現(xiàn)患者的大出血發(fā)生風險升高，但致死性出血癥狀未見增加。GEMINI-ACS-1試驗[27]則驗證了ACS患者應用低劑量利伐沙班（代替阿司匹林）聯(lián)合P2Y12抑制劑（氯吡格雷/替格瑞洛）方案的安全性，并發(fā)現(xiàn)與標準DAPT相比，DPI方案出血風險未見升高。COMPASS試驗[28]納入穩(wěn)定型動脈粥樣硬化血管疾病患者27 395例并隨機分配至DPI組、阿司匹林組或利伐沙班組（5 mg），其冠心病亞組檢驗了在CCS患者中應用DPI方案是否優(yōu)于單純抗血小板或抗凝方案的設想，結(jié)果顯示與阿司匹林組相比，DPI組患者的MACE風險降低了26%，大出血發(fā)生率僅在第1年升高，第2年及此后的大出血發(fā)生率未見升高，而MACE風險持續(xù)降低。DPI方案降低了23%的死亡率，提高了22%的凈臨床獲益。無論是以綜合結(jié)局還是死亡率來衡量，均傾向于應用DPI方案，且這種絕對獲益在多血管病變、糖尿病、腎功能不全等高危患者中更為明顯[29]。隨后發(fā)布的COMMANDER HF試驗[30]將小劑量利伐沙班應用于冠心病合并心力衰竭的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包括全因死亡在內(nèi)的MACE風險卻未見降低，這可能是因為該人群發(fā)生的不良事件主要由心力衰竭介導，而非動脈粥樣硬化血栓事件介導。盡管該試驗未證明利伐沙班用于合并心力衰竭患者的優(yōu)效性，卻進一步劃分了利伐沙班在冠心病患者的應用范圍。

以上研究證明，DPI抗栓治療方案在ACS患者中具有可行性。由于DPI抗栓治療方案不僅能提高凈臨床獲益，還可降低全因死亡率，因此臨床應用前景值得期待。但當前關(guān)于DPI抗栓治療方案的研究還存在許多不足，如：（1）GEMINI-ACS-1試驗僅檢驗了聯(lián)合P2Y12抑制劑的DPI抗栓治療方案的安全性。盡管DPI抗栓治療方案缺血事件風險有下降的趨勢，但尚無統(tǒng)計學差異，原因可能在于其樣本量較小；（2）普拉格雷聯(lián)合利伐沙班的雙路徑抗栓治療方案目前尚未開展試驗，還需進一步研究；（3）尚缺乏前瞻性試驗來驗證ACS患者從DAPT方案轉(zhuǎn)為DPI抗栓治療方案的“轉(zhuǎn)換策略”的時機。

4 老年患者強化抗栓治療前景

老年患者是ACS 患者中一類特殊的人群。三分之一的ACS患者為老年患者，當前研究已證實高齡是ACS患者發(fā)生缺血和出血事件的高危因素[31]。老年患者高血壓、糖尿病和慢性腎臟病的患病率較高，出血和缺血事件的發(fā)生風險高于年輕患者，且由于常合并其他疾病，需聯(lián)合多種藥物治療，增加了藥物相互作用和不良反應的發(fā)生風險。因此對于高缺血風險老年患者，選擇強化抗栓方案治療需要慎重地平衡血栓形成和出血風險。多項研究表明延長DAPT時間對老年患者是不適用的。DAPT和PEGASUS-TIMI 54試驗中老年亞組并未從延長DAPT時間中獲益，反而增加了缺血風險。這一現(xiàn)象在PRODIGY試驗[32]中進一步得到證明。COMPASS試驗[29]的研究對象平均年齡68.3歲，亞組分析顯示年齡＞75歲為高危缺血因素；老年患者由于絕對風險更高，其獲益也更多。此外，VANASSCHE等[33]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合多種藥物及合并其他疾病并不影響患者從DPI抗栓治療方案中獲益。基于以上證據(jù)，對于老年高缺血風險患者，DPI抗栓治療方案或許是更佳的強化抗栓治療策略。

5 強化抗栓治療的局限性

首先，由于出血事件對預后的負面影響，臨床醫(yī)生通常不愿采用新的、更強力的抗栓治療方案。2020年ESC指南[3]提出，缺血風險高且出血風險低的ACS患者在DAPT 12個月后采用強化抗栓治療方案是合理的（推薦等級Ⅱa級，證據(jù)等級A級）。然而出于對出血風險的擔憂，強化抗栓治療方案在臨床中實際應用并不多。而為了提高患者綜合獲益及獲得更多真實世界研究證據(jù)，在適當?shù)娜后w中應用強化抗栓策略是值得的。其次，ACS患者常合并高血壓、糖尿病等疾病，過多的藥物應用、不良反應及潛在增加的出血風險可能導致患者更高的停藥率，這可能會影響強化抗栓治療的臨床應用。還需要指出的是，當前最佳的強化抗栓治療策略及適用人群尚不明確。選用強化抗栓治療方案時需要慎重評估缺血和出血風險，ESC指南提出了高缺血風險標準：復雜冠心病合并至少一個缺血高危因素。但該標準尚未在真實世界中進行外部驗證。WITBERG等[34]在外部驗證DAPT評分時發(fā)現(xiàn)其并未充分地區(qū)分缺血/出血風險。

6 小結(jié)

綜上，近年在ACS患者中開展強化抗栓治療策略的研究表明，無論是在降低全因死亡還是心肌梗死、缺血性卒中等風險上均取得顯著的進展。而關(guān)于最佳強化抗栓治療策略，三聯(lián)抗栓治療方案有待大型研究進一步驗證其療效及安全性。關(guān)于延長DAPT時間和DPI抗栓治療方案，未來的頭對頭比較試驗值得重點關(guān)注。此外，缺血風險評估工具有助于篩選適合強化抗栓治療的高缺血風險ACS患者，期待在未來進一步開發(fā)和驗證更有效的缺血風險評估工具。總之，ACS患者的強化抗栓治療應根據(jù)不同方案的特點及危險因素分層，制定出個體化、精準化的強化抗栓治療策略。

作者貢獻：鄧天華進行文章的構(gòu)思、設計和撰寫；黃琳參與文章的修訂和審校；游志剛負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。