心外膜脂肪組織對經皮冠狀動脈介入術后支架內再狹窄的影響

安景景，王小娟，鄧愛云*

經皮冠狀動脈介入（PCI）是冠心病（CAD）患者的重要治療手段。支架內再狹窄（ISR）在PCI術后晚期并發癥中尤為突出，ISR患者靶病變血運重建（TLR）量約占每年PCI術量的10%[1]。與裸金屬支架相比，藥物洗脫支架的引入有效降低了TLR的發生率，但7%～10%的CAD患者在PCI術后5年內仍需手術干預[2]。目前，ISR的預防和治療仍具有挑戰性。研究表明炎癥活化在ISR進展中發揮了關鍵作用，心外膜脂肪組織（EAT）作為一個高度活躍的內分泌及旁分泌器官，是動脈粥樣硬化和心血管事件重要的危險因素之一[3]。EAT可分泌內脂素、瘦素和脂聯素等多種抗炎因子及促炎因子，當EAT過度積累時可通過改變其分泌物參與冠狀動脈代謝和血管功能的調節，進而促進PCI術后ISR的發生。故本文對EAT與PCI術后ISR之間的關系做一綜述，以期為ISR的預防和治療提供新思路。

1 本文文獻檢索策略

本文采用計算機檢索中文數據庫中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）和中國生物醫學文獻數據庫（CBM）及英文數據庫 PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，搜索EAT與PCI術后ISR的相關文獻，時間為從建庫至2022-03-31。中文檢索詞包括心外膜脂肪組織、心外膜下脂肪組織、心外膜周組織、冠狀動脈周圍脂肪組織、支架內再狹窄、冠狀動脈支架再狹窄、冠狀動脈再狹窄等。英文檢索詞包括 epicardial adipose tissue、epicardial fat tissue、pericoronary adipose tissue、in-stent restenosis、coronary in-stent restenosis等。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。同時追溯納入文獻的參考文獻。納入標準：已發表的文獻；排除標準：數據或信息少、重復發表、無法獲得全文或質量差的文獻。

2 EAT概述

EAT是內臟脂肪組織的重要標志，位于臟層心包與心肌表面之間，包括包繞在冠狀動脈周圍的脂肪（PCAT）。在生理情況下，EAT分泌的血管保護性脂肪因子會促進血管擴張，發揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用，但在病理情況下，則表現出促炎和致動脈粥樣硬化特征[4]。EAT由冠狀動脈分支直接供血，與心肌和冠狀動脈不存在筋膜分離，共享相同的微循環。這種獨特的解剖關系使得EAT與心肌和冠狀動脈直接發生復雜的相互作用，進而促進CAD的發生、發展。

3 EAT促進ISR機制

血管內皮功能障礙、新生內膜增殖和新生動脈粥樣硬化是PCI術后ISR發生、發展的3個階段，其中血管平滑肌細胞（VSMC）增殖和遷移引起新生內膜增厚是導致ISR的關鍵步驟。

3.1 EAT驅動早期血管內皮功能障礙 炎癥和血管內皮功能障礙是ISR的始動因素，在早期冠狀動脈血管損傷和新內膜組織增生及管腔損害過程中發揮著關鍵作用[5]。血管內皮功能障礙時會造成內皮源性一氧化氮（NO）合成、釋放及活性受損。NO是一種具有血管擴張和抗動脈粥樣硬化特性的關鍵內皮源性血管活性因子，可通過減少VSMC的遷移和增殖而減弱炎性細胞與血管壁的結合；此外，NO還可通過減少血小板黏附和聚集來抑制血栓形成，并維持血管舒張[6]。因此，NO合成減少可能導致PCI術后早期發生ISR。

大量研究證實EAT與血管內皮功能障礙有關，EAT產生的脂肪因子和炎性細胞因子會誘導單核細胞與內皮細胞黏附，促進巨噬細胞活化，引起內皮型一氧化氮合酶表達下調，并與血管超氧化物歧化酶解偶聯，繼而使NO生成減少，導致血管內皮舒張功能異常[7]。瘦素是EAT分泌的重要炎性因子之一。有研究指出，高瘦素血癥是血管內皮細胞功能障礙的重要觸發因素，可通過蛋白激酶C-β依賴性等途徑破壞血管系統中內皮素-1、超氧化物和NO調節冠狀動脈舒縮活動之間的生理平衡[8-9]。此外，動物實驗表明，PCAT一方面減弱冠狀動脈對腺苷的反應；另一方面，通過對VSMC鈣激活鉀通道（KCa）、電壓依賴性鉀通道（KV7）和ATP敏感鉀通道（KATP）的抑制作用損害血管舒張功能[10]。同時，肥胖誘導的PCAT功能障礙通過激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）/白介素（IL）-1信號通路而加劇早期血管損傷后外膜重塑、成纖維細胞增殖和分化[11]。因此，EAT是冠狀動脈血管功能障礙和ISR進展的重要調節因子。

3.2 EAT促進新生內膜增殖 在冠狀動脈血管內皮功能受損的基礎上，EAT可通過改變內皮細胞、VSMC和巨噬細胞的功能直接影響冠狀動脈血管壁的穩態，其中VSMC增殖和遷移引起新生內膜增厚是引發ISR的主要病理生理過程[12]，該過程可能與EAT和血管平滑肌祖細胞來源相同有關[13]。EAT分泌的因子和蛋白有促進或抑制VSMC增殖和遷移的作用，但EAT累積過多則打破了促炎因子和抗炎因子之間的平衡，促進了ISR的發生、發展。EAT能分泌多種影響VSMC增殖和遷移的因子，臨床研究最為廣泛的有內脂素、瘦素、腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子（TWEAK）、脂聯素、Adipolin/CTRP12和內臟脂肪組織來源特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等。

3.2.1 EAT分泌促進冠狀動脈VSMC增殖和遷移的因子 內脂素是內臟脂肪組織中高表達的脂肪細胞因子，一方面，其能增加血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子2 （FGF-2）、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質金屬蛋白酶2 （MMP-2）和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，降低基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）的水平，在早期參與血管內皮功能障礙過程；另一方面，其能通過刺激冠狀動脈內皮細胞內磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核轉錄因子（NF）-κB、信號轉導和轉錄激活因子（STAT3）、細胞外信號調節激酶（ERK）等分子信號通路而誘導冠狀動脈VSMC增殖和遷移[14-15]。同時，EAT分泌的內脂素的促增殖作用不僅限于血管壁，還會促進心臟成纖維細胞增殖、增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白釋放，是心肌纖維化的重要影響因素。

血管內皮功能障礙時，EAT分泌的瘦素增多，并主要通過增加細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、細胞-細胞黏附調節劑β連環蛋白（β-catenin）和MMP-9的表達而降低促進細胞周期停滯的細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子（p21WAF1/Cip1）的表達，最終促進VSMC周期進展至S期和G2/M期，并激活ERK1/2和NF-κB、刺激VSMC增殖[9]。

此外，TWEAK是一種新型促炎因子，主要由炎癥組織中浸潤細胞如巨噬細胞合成、分泌，TWEAK/Fn14通過經典和非經典途徑激活NF-κB，參與VSMC鈣化和刺激增殖[16]。

3.2.2 EAT分泌抑制冠狀動脈VSMC增殖和遷移的因子

研究表明PCAT是導致CAD進展的炎性遞質來源之一，其衍生的脂聯素可通過內皮細胞和VSMC作用于血管壁[17]。脂聯素有預防巨噬細胞向泡沫細胞轉化、阻礙VSMC增殖和遷移的作用，并以NF-κB依賴性方式抑制內皮細胞活化[18]。最近發現的脂肪因子Adipolin/CTRP12與脂聯素同源，具有抑制脂肪組織炎性細胞浸潤及炎性因子表達的作用[19]。OGAWA等[20]的研究表明，Adipolin通過轉化生長因子 β 受體（TGF-βR）Ⅱ/Smad2依賴性途徑減少血小板衍生生長因子刺激的VSMC增殖。Vaspin是EAT分泌的重要脂肪因子之一。一方面，Vaspin可下調NF-κB、降低人類巨噬細胞的炎癥表型，并有效抑制低密度脂蛋白氧化后誘導的泡沫細胞形成；另一方面，Vaspin通過PI3K/Akt 途徑降低Akt 磷酸化，并在體外抑制人冠狀動脈VSMC的遷移，而不抑制支架段的再內皮化，從而減輕ISR[12]。

3.3 EAT促進晚期新生動脈粥樣硬化 EAT能促進VSMC增殖和遷移，加速晚期支架內新生動脈粥樣硬化斑塊的生長，導致ISR甚至慢性完全閉塞。研究發現，PCI術后新生動脈粥樣硬化（NA）是臨床驅動的TLR的獨立預測因子〔HR=1.80，95%CI（1.15，2.82），P=0.011〕，發生率約為50%[21]。NA多發生在支架植入1年后[22]，是支架內血栓和再狹窄的基礎。NA雖然與傳統動脈粥樣硬化的病理性質相符，但后者是一種慢性炎癥，而支架中的NA是一種以淋巴細胞和巨噬細胞浸潤為特征的急性和進行性炎癥。首先，NA最常見和最早的病變是富含脂質的泡沫狀巨噬細胞數量增多，通常位于管腔表面或支架段新生內膜下，凋亡后可誘導纖維粥樣斑塊形成；隨后，遷移到新生內膜層的泡沫狀巨噬細胞促進斑塊上方薄層纖維帽形成，易發生支架內斑塊破裂和血栓形成等并發癥[22]。NA的主要發生機制包括炎癥、血管內皮功能不全、支架置入引起的血流動力學改變以及高密度脂蛋白膽固醇的攝取能力受損等。在PCI術中，球囊擴張和支架置入均會對血管內膜造成機械性損傷，導致局部炎性反應和大量組織因子釋放，而EAT是這些因子的重要來源之一。EAT釋放的炎性因子黏附于中性粒細胞，與內膜上運動的白細胞相結合，導致局部“細胞因子風暴”；同時，在趨化因子的作用下，大量單核細胞遷移到內皮并轉化為巨噬細胞，啟動了NA的第一步[23]。支架內新生動脈粥樣硬化斑塊的形成是冠狀動脈支架置入術后的重要并發癥，EAT在其中發揮重要作用。

4 EAT預測ISR的臨床研究

近年來多項臨床研究表明EAT與ISR關系密切（表1）。一項納入209例阻塞性CAD患者的研究發現，EAT體積＞130 ml是PCI術后相關短期并發癥的獨立危險因素[24]。同時，多項研究指出EAT厚度和體積對CAD患者PCI術后1年內ISR的發生有一定預測作用，并且將患者的影像學特征與EAT釋放的炎性因子結合起來預測ISR的靈敏度和特異度均增高[25-29]。王雅等[30]進一步研究了EAT厚度對急性冠脈綜合征合并2型糖尿病患者冠狀動脈支架置入術后ISR的影響，結果發現當CAD患者合并糖尿病時，EAT預測PCI術后ISR的效能增加。一項針對首次行PCI術的老年CAD患者（510例，＞60歲）的研究發現，EAT體積與PCI術后ISR的相關性較其余EAT厚度的相關性更顯著[31]。另外，國外研究表明，采用裸金屬支架行首次PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者發生ISR時EAT明顯增厚（P=0.006）；同時，隨著冠狀動脈疾病嚴重程度及病變血管數量的增加，EAT也成比例增厚[32]。因此，對EAT的干預或可成為ISR的治療靶點。然而，目前相關試驗樣本量均較小，隨訪時間也存在差異，未來仍需更多大樣本、多中心的高質量研究深入探討相關作用機制。

表1 EAT預測PCI術后ISR的臨床研究Table 1 Clinical studies of epicardial adipose tissue predicting in-stent restenosis after PCI

5 ISR的治療

ISR的發生涉及多種病理生理過程，因此其治療策略具有選擇性。當前，ISR的治療包括支架再置入、藥物涂層球囊血管成形術、普通球囊血管成形術、棘突球囊與切割球囊血管成形術、準分子激光冠狀動脈成形術、冠狀動脈內近距離放射治療及藥物治療等[33]，其中藥物涂層球囊血管成形術和藥物洗脫支架重復支架置入術是目前最有效的兩種治療方法[2]。一項納入10項隨機對照試驗的Meta分析表明，在中位隨訪1 015 d后，藥物洗脫支架重復置入較使用紫杉醇涂層球囊血管成形術更有效地減少了TLR率，但全因死亡、心源性死亡和非心源性死亡沒有明顯差異[34]。因此，臨床實踐中應綜合患者的基本情況，權衡潛在的風險和收益，個體化選擇合適的治療方案，以達到患者利益的最大化。

6 小結與展望

EAT因其獨特的解剖結構，通過其釋放的炎性遞質影響血管內皮功能、促進新生內膜增殖和新生動脈粥樣硬化斑塊形成，介導ISR的病理進展。ISR的高發生率極大加重了醫療衛生負擔，而對EAT的干預或可成為未來治療ISR的新靶點，并有望進一步改善患者生活質量和提高遠期生存率。

作者貢獻：安景景提出研究主題和研究方向，負責論文的設計、文獻檢索、數據收集整理和初稿撰寫；王小娟負責論文的審核和中英文修訂；鄧愛云負責論文終稿的審定、質量把控，對文章整體負責。

本文無利益沖突。