MRI 診斷代謝相關脂肪性肝病的研究進展

李璐杰 馮仕庭 王猛

代謝相關脂肪性肝病（MAFLD），舊稱非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一類疾病譜的總稱，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH 相關肝纖維化，目前已成為世界范圍內肝功能障礙的最常見原因之一。據統計，全球范圍內MAFLD 的患病率約為25%，NASH 的 患病率為1.50%～6.45%［1］。在中國，過去20 年的MAFLD 患病率約為29.6%，居于世界中上游水平，且未來還可能進一步上升［2］。鑒于MAFLD 的疾病負擔迅速增長，尋找準確的非侵入性診斷方法成為一個亟待解決的重要問題。

NASH 即MAFLD 伴有脂肪性肝炎，其特點是脂質沉積的同時伴有肝細胞損傷和炎癥浸潤，可以進一步發展至晚期纖維化甚至肝硬化［3］。與正常人群或單純性脂肪肝患者相比，NASH 患者的病死率更高［4］。但是與纖維化不同，多項研究證實NASH 是可逆的，及時干預可改善預后。因此，為改善MAFLD 患者的預后，提高對NASH 的認識和診斷是很有必要的。

目前肝活組織檢查（活檢）依然是診斷MAFLD最主要的方法。然而，活檢手術具有侵入性，且存在采樣誤差，有時甚至會導致誤診［5］。另外，MAFLD 的自然病程漫長，通過多次活檢來判斷疾病進展情況也不是長期隨訪的理想選擇。因此，開發非侵入性診斷MAFLD 的方法是很有必要的，同時需要解決以下問題：①定量肝臟脂肪變性程度；②診斷炎癥程度，判斷疾病活動情況；③診斷纖維化程度，尤其是區分出可以消退的早期纖維化和預后不良的晚期纖維化。為了解決上述問題，新的方法、技術不斷涌現，包括MRI、超聲、血清學檢查等［6］。其中，MRI 具有無創、可重復性高、可以全面反映臟器情況的優點，并且近年來研究開發的多種MRI 技術，在MAFLD 診斷分期方面都展示出一定的應用價值。本文將對近年來MRI 診斷分級MAFLD 的性能、優點和局限性進行綜述。

一、肝臟脂肪定量

傳統的超聲成像是最常用的無創性肝脂肪變性成像方式，檢查成本低，便于推廣，但是受限于操作者的水平，且靈敏度較低。因此，在臨床實際應用，尤其是對MAFLD 患者的縱向隨訪中，MRI 被認為是無創定量肝臟脂肪含量最準確的方法［7］。

1.氫-1 核磁共振波譜法（1H-MRS）

1H-MRS 既往被認為是非侵入性定量評估患者肝臟脂肪含量的“金標準”。磁共振波譜（MRS）可以測量肝細胞中水和甘油三酯的質子信號，通過測定脂峰與水峰的比值來定量肝脂肪變性的程度。此外，1H-MRS 還可以進一步區分飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的含量，有助于評估脂質組成與發病率和預后的關系［8］。但是MRS 需要復雜的后處理程序，且采集時間長，不適合臨床篩查。此外，肝臟脂肪分布不均勻，而MRS 難以了解整個肝臟脂肪的空間分布，也對其診斷的準確性造成了影響。

2. 質子密度脂肪分數（PDFF）

PDFF 目前已廣泛應用于肝脂肪變性的分級和肝臟脂肪含量的定量研究［7］。以化學位移為基礎，PDFF 反映游離甘油三酯的質子密度占水及甘油三酯質子密度的百分比，與病理脂肪變性分級存在高度相關性。PDFF 采集時間較短，一次掃描即可獲得全肝脂肪含量的分布情況。PDFF 可以準確、敏感地評估肝臟脂肪的變化情況。McDonald 等（2018 年）研究證實，即使是輕度脂肪變性也可以被檢測出，為MAFLD 的早期診斷提供了一種有效的方法，而Lv 等（2018 年）研究進一步表明其準確性不受年齡、性別或BMI 的影響。因此，PDFF有望作為結局指標，代替肝活檢，用于評估臨床患者肝臟脂肪含量的改變［9］。

PDFF 仍存在一定的不足之處。隨著肝臟脂肪含量的增加，PDFF 診斷的靈敏度和特異度降低，區分中、重度脂肪肝時的診斷效能不如區分輕度與中重度脂肪肝，且纖維化及鐵沉積也會降低PDFF 與病理評級的相關性［10］。

二、NASH 的診斷

目前肝活檢仍然是最終診斷NASH 的唯一方法［4］。盡管已經有許多無創性診斷NASH 的發表，例如基于血清學檢查的CK-18、脂肪因子等，但是大多數方法成本高、程序復雜，靈敏度及特異度欠佳，且難以反映整個肝臟的具體情況［11］。近年來有許多基于MRI 的技術得到開發，已在動物實驗或臨床試驗中用于診斷NASH，有一定的臨床應用潛力。

1.校正T1（cT1）

NASH 的病理學特征是脂肪變性合并炎癥和肝細胞損傷，可伴有纖維化。這些特征均可以引起T1值的改變，而僅利用T1值難以評估肝臟的炎癥情況。

cT1是近幾年開發的技術，在識別高風險NASH 患者方面表現出巨大的潛力。基于炎癥和纖維化可以使T1值延長，而鐵沉積會使T1值縮短，Banerjee 等（2014 年）利用T2*校正T1得到cT1，來校正鐵沉積對T1值的影響。Pavlides 等（2017 年）研究結果顯示，cT1值與肝細胞氣球樣變程度相關性較高，可以用于區分是否有高風險NASH，靈敏度和特異度分別為84%和82%，結合cT1和PDFF建立雙變量logistic 回歸模型，診斷效能可以進一步提高［12］。一些研究也證明cT1可以預測慢性肝病患者的肝臟相關不良預后［13］。目前，已有一些臨床研究將cT1作為終點，用于評估多種慢性肝病的治療效果，并且可以與遺傳學結合，探究MAFLD 發生的潛在機制［14-15］。但是由于炎癥和纖維化都會引起T1值增加，當纖維化程度較高時，cT1能否用于NASH 的診斷和炎癥活動性評估尚存在疑問［16］。

2. MR 彈性成像（MRE）

Qu 等［17］研究顯示，在已知或疑似MAFLD 且無肝纖維化的患者中，中重度小葉炎癥與肝臟剪切剛度升高和損耗模量升高相關。但是由于NASH可合并不同程度的纖維化，在有纖維化的NASH患者中，MRE 診斷NASH 的效能受到了影響。盡管Yin 等（2017 年）的動物研究顯示測量阻尼比可以用來區分疾病早期的炎癥和纖維化，但是尚未在MAFLD 模型中得到驗證。Alsaqal 等［18］結合MRE、PDFF 及生化標志物（細胞角蛋白18、ALT和AST）建立診斷模型，比單獨應用MRE 的診斷效能更佳，靈敏度和特異度分別達到74%和87%，具備區分 NASH 和NAFL 的潛在應用價值。

3.其他方法

Bastati 等（2014 年）通過注射釓塞酸二鈉并獲取肝膽特異期與平掃的T1信號強度比值，發現NASH 患者的相對增強率明顯低于單純脂肪變性患者，但該方法特異度較低。

NASH 患者的肝細胞存在ATP 恢復受損、細胞膜分解代謝增加以及能量穩態紊亂等改變。Abrigo 等（2014 年）利用磷譜（31P-MRS）評估了NASH 患者肝細胞代謝情況，其中α-核苷三磷酸/總磷酸鹽比值診斷NASH 的曲線下面積最高，為動態監測肝細胞代謝的改變提供了一種可能的方法。但是31P-MRS 需要專門的設備和復雜的后處理程序，目前還難以在臨床中推廣。

體素內不相干運動（IVIM）擴散加權MRI 可以同時反映分子擴散和微灌注情況。Troelstra 等［19］研究顯示，IVIM 與MAFLD 活動度具有中等程度的相關性。通過IVIM 得到的灌注分數有助于單純脂肪變性與早期NASH 的鑒別。這可能是因為肝細胞氣球樣變使肝細胞體積增大，從而使肝竇腔縮小，同時血管周圍纖維化也可以縮小肝竇腔，最終導致肝竇灌注減少。

PDFF 除有助于評估MAFLD 患者肝脂肪含量外，也可能與疾病活動和進展相關。研究顯示，PDFF 相對下降≥30%與MAFLD 活動評分改善有關［20］。當干預措施可能有抗脂肪變性作用時，PDFF 可被用作NASH 臨床試驗的終點。但是PDFF 并不能直接反映炎癥等病理改變，因此不適用于直接評估NASH。

Smits 等（2016 年）利用超順磁性氧化鐵MRI可以在動物和人類中檢測到庫普弗細胞攝取功能受損，從而反映NASH 的情況。但目前的方案要求在給藥72 h 后重復掃描，操作復雜，因此尚不適合實際應用。

Donners 等［21］利用多參數預測建模算法，對來自常規MRI 的定量測量數值進行分析，以此建立多因素預測模型，有助于區分正常肝實質、肝脂肪變性、NASH 和肝硬化。但是尚未經過多中心大規模研究的驗證。

三、MAFLD 肝纖維化的診斷

隨著肝纖維化的進展，MAFLD 患者肝臟相關死亡的風險呈指數增加。因此，纖維化是評估MAFLD 患者預后的重要因素。基于超聲的瞬時彈性成像對排除進展期纖維化具有良好的陰性預測價值，但對進展期纖維化的陽性預測價值不大，同時掃描的成功率也會受患者體型的影響［22］。而MRI 在診斷肝纖維化方面有許多優勢，尤其是MRE。

1. MRE

MRE 利用特殊的裝置產生剪切波，通過測量剪切波在肝實質中的傳播，得到肝臟的波形圖及彈性圖。MRE 掃描的成功率比超聲瞬時彈性成像高，觀察者間一致性好，且受肥胖、腹水的影響較小。

MRE 檢測纖維化的準確性很高，Park 等（2017年）研究表明MRE 可以區分各個階段的纖維化。特別是對早期纖維化的患者，也有較高的診斷準確性，有助于識別那些具有明顯纖維化風險的患者，以指導臨床進行下一步的干預［22］。

而3D-MRE 的表現比2D-MRE 更加優異，能夠對肝臟進行更全面的評估，診斷晚期肝纖維化的準確性更高。雖然3D-MRE 的處理時間更長，但仍然是一個非常有前途的工具，目前還需要進一步研究來確定其在常規臨床實踐中的優勢。

2. 擴散加權成像（DWI）

由于膠原蛋白沉積，分子擴散受到限制，纖維化肝組織的表觀彌散系數（ADC）通常明顯低于正常肝組織，ADC 值隨纖維化評分的增加而減小。有研究將DWI 用于纖維化分期、檢測治療反應以及患者隨訪中，但是仍然存在一些不足之處。首先，DWI 用于肝纖維化分期的診斷效能一般［23］。其次，b 值的選擇會對DWI 的診斷效能造成影響，而不同中心采用的掃描方案可能不同，而導致不同研究報道的ADC 診斷截斷值不同，正常范圍和異常范圍有一定重疊。另外，除了纖維化可以影響ADC 值，還存在很多其他的混雜因素（如脂肪變性、水腫、炎癥等）都影響了DWI 在MAFLD患者纖維化分期診斷中的進一步應用［24］。

3.旋轉坐標系下自旋-晶格弛豫時間（T1ρ）

T1ρ 對蛋白質溶液和生物組織中的大分子-水相互作用十分敏感。肝纖維化的病理改變特點為膠原蛋白、蛋白聚糖等大分子的沉積，可能影響游離質子的運動，從而導致組織弛豫時間的改變，因此，T1ρ 有潛力成為評價肝纖維化的生物標志物。Xie 等（2017 年）的研究也證實T1ρ 在檢測肝功能、肝纖維化和肝硬化方面的潛力。但是，Wáng 等（2017 年）認為T1ρ 延長可能不是由纖維化本身引起的，而是由纖維化伴行的其他因素引起，如膽汁淤積、細胞損傷和炎癥等，各種因素的組合最終導致了T1ρ 的變化，而這些過程如何導致T1ρ 升高還需要進一步研究。Zhao 等［25］在一項動物實驗中發現，T1ρ 的縮短可能與脂肪含量有關。Xie 等（2018 年）在NASH 兔模型中發現肝臟T1ρ 值與炎癥活動之間存在高度相關性，但Li 等（2018 年）在人類研究中沒有觀察到相關性。由于MAFLD 中病理變化復雜，因此，還需要更多的研究來明確肝纖維化和炎癥活動對T1ρ 值的影響。

四、小 結

綜上所述，近年來MRI 在無創性評估MAFLD方面取得了顯著進展，為MAFLD 患者的診斷和分期提供了多種方法。與肝活檢相比，MRI 具有定量評價全臟器、取樣變異性小、重復性好、無創等優點。當用于評價肝臟脂肪含量時，1H-MRS和PDFF 都具備很高的靈敏度和特異度，尤其是PDFF，其更適合用于患者肝脂肪變性的評估和隨訪。而在診斷和分級NASH 方面，盡管有多種技術都顯示出一定的可行性，但是仍然存在診斷效能欠佳、難以區分混雜因素的問題，其中cT1展示出巨大的應用潛力，可以較好地篩查出高風險NASH 患者，但仍然需要進一步研究來評估cT1區分纖維化和炎癥的能力。MRE 在肝纖維化的檢測和分期方面具有較高的準確性，但是額外的裝置和后處理軟件使其較難常規用于臨床，目前更適用于篩查出哪些需要肝活檢的患者。此外，結合多種成像技術進行評估，可能是指導管理MAFLD患者更好的方法，未來還需要進一步的研究來明確這些多參數MRI 方法的靈敏度和特異度，以及評估預后的潛力。