IL-17 在卵巢癌發生和發展中作用的研究進展

王悅華 劉娟 劉潔 李佳容 劉輝 郭娜

卵巢癌是全球第三大常見的婦科惡性腫瘤，在婦科惡性腫瘤中致死率最高，常因其發病隱匿，早期癥狀不明顯而不容易被發現，部分患者在初次就診時就已經發生盆腔、腹腔的擴散轉移，且容易復發、產生對化學治療（化療）藥物的耐藥性，預后通常較差［1］。現有研究表明，卵巢癌的發病機制可能涉及遺傳改變、微生物感染、內分泌因素及慢性應激等多方面［2-6］。目前，炎癥被認為在腫瘤發生、發展過程中發揮重要作用。腫瘤細胞、炎癥細胞及炎癥細胞因子等形成腫瘤微環境，招募各種炎癥相關細胞到腫瘤組織中以增強炎癥反應，同時通過慢性炎癥刺激正常組織細胞導致癌變，并促進相關的血管及淋巴管的生成，從而促進腫瘤的發生、發展［7］。關于IL-17 在乳腺癌、消化道腫瘤、肺癌等腫瘤的疾病發展過程中的作用已有不少研究，但其在卵巢癌發生發展中的機制尚未完全厘清，值得進一步探討［8-10］。

一、IL-17 的來源及特性

IL 主要通過傳遞多種細胞之間的信息、激活與調節免疫細胞的免疫反應、介導免疫細胞的活化、增殖來參與機體的免疫過程［11］。IL-17 作為IL家族中近年的研究熱點，通過直接或間接誘導多種細胞因子及趨化因子來介導自身免疫和慢性感染， 包 括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E 和 IL-17F，IL-17 主要由被激活的CD4+T 淋巴細胞即輔助性T 淋巴細胞17（Th17）分泌，同時其他的免疫細胞如細胞毒性CD8+T 淋巴細胞、執行固有免疫功能的T 淋巴細胞（γδT 細胞）、自然殺傷細胞（NK 細胞）和B 淋巴細胞等也可以分泌少量IL-17，主要參與機體的抗感染免疫和自身免疫過程，在腫瘤的發生及發展中也可發揮重要作用［12］。針對IL-17 的自身免疫性疾病及腫瘤的靶向藥物試驗正在積極推進中，特別是針對Th17 的靶向疫苗或可為腫瘤的免疫治療提供新的治療方案［13-14］。

二、炎癥反應在卵巢癌發生及發展中的作用

目前，炎癥反應被認為在腫瘤發生和發展的過程中發揮重要作用，持續的炎癥刺激可導致正常細胞癌變并促進腫瘤發展［15］。在多項指南中，經典的抗炎藥物阿司匹林被推薦作為林奇綜合征等特定人群預防結直腸癌的藥物。一項卵巢癌的隊列研究指出，卵巢癌患者在確診后使用阿司匹林生存率提高，說明炎癥反應在卵巢癌的發展中可能發揮一定作用，抗炎藥物可在一定程度上抑制腫瘤的發展［16］。

三、IL-17 在卵巢癌中的發生及發展中的作用

IL-17 參與多種腫瘤的發生及發展［15］。目前認為，IL-17 可以通過調節多種炎癥細胞因子的表達、激活NK 細胞和細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）以及募集嗜中性粒細胞、CD4+和CD8+T 淋巴細胞到腫瘤組織，通過復雜的細胞因子網絡途徑形成腫瘤細胞，促進腫瘤血管生成，協助腫瘤細胞的生長、遷移，以及增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力，同時削弱機體的免疫反應，改變機體對激素和化療藥物的反應，導致預后不良。Chen 等［17］研究指出，卵巢癌患者的外周血和組織中的IL-17A 表達水平升高。Tang 等［18］研究指出，外周血中的IL-17A 和IL-17D 表達水平與患者的腫瘤分期相關。在卵巢癌患者的腫瘤組織中，髓體過氧化物酶和IL-17+免疫細胞的表達與腫瘤的復發率呈正相關［19］。Bilska等［20］的研究提示，卵巢癌患者腹腔積液中較高的IL-17A 水平與更長的總生存期相關。以上結果均說明，IL-17 和卵巢腫瘤的良惡性、腫瘤分期、復發有關，需要擴大研究觀察的樣本量以進一步系統評價IL-17 在卵巢癌過程中的表達變化，或可聯合癌抗原125 等指標共同評價卵巢癌的治療效果、復發情況［21］。

1. IL-17 在卵巢癌發生中的作用機制

Chen 等［22］通過免疫組織化學染色追蹤IL-17A的來源，結果顯示人卵巢癌組織中的IL-17A 主要是通過浸潤γδT 細胞產生的，且與預后不良相關。IL-17 可通過激活核因子κB（NF-κB）、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和 CCAAT/增強子結合蛋白β 等轉錄因子來增強促炎癥因子的表達水平，同時可通過穩定細胞內mRNA 的表達，協同其他促炎癥因子放大靶細胞對IL-17 本身的反應，進而增強炎癥效應［7］。同時，Th17 除了表達IL-17 外，還可表達其他多種炎癥因子（如IL-6、IL-23），促進Th17分化和擴增，放大Th17的反應，同時分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ 等細胞因子，既發揮促腫瘤效應，又發揮抗腫瘤作用［23］。目前Th17在多種腫瘤中的作用尚存爭議。一項動物研究顯示，IL-17 在腫瘤微環境中可通過促進炎癥因子的分泌或趨化因子增強炎癥反應使正常細胞發生癌變，同時促進腫瘤細胞以及腫瘤浸潤的淋巴細胞分泌炎癥因子，使腫瘤細胞形成免疫逃逸，從而幫助原位癌灶的形成［24-25］。研究顯示，IL-17 可能通過NF-κB 和MAPK 信號通路刺激卵巢腫瘤干細胞的自我更新，同時經IL-17 轉染的CD133+卵巢腫瘤干細胞在裸鼠中的增殖較快，而這種效應可能被抗IL-17R 抗體阻斷［26］。與此同時，IL-17 還可以刺激誘導巨噬細胞產生IL-12 及促進樹突狀祖細胞的成熟，促使免疫細胞發揮抗腫瘤效應［27］。由此推測，在卵巢癌發生及發展的早期，腫瘤組織中浸潤性淋巴細胞分泌的IL-17 可促進腫瘤的形成，幫助形成免疫逃逸，但內源性的Th17 分泌的IL-17可協同免疫細胞發揮免疫清除作用從而發揮抗腫瘤效應，或可通過免疫標記的方式追蹤體內IL-17的作用途徑來明確不同來源的IL-17 在體內的具體作用機制。

2. IL-17 在卵巢癌發展中的作用機制

IL-17 可通過促進血管生成、增強代謝、抑制抗腫瘤作用、協助侵襲轉移等多條路徑促進腫瘤進展，并呈高度動態性。血管內皮生長因子（VEGF）可促進腫瘤基質中小血管的生成，幫助腫瘤細胞浸潤正常組織及轉移來促進腫瘤的發展；而IL-17 可通過促進腫瘤組織中的腫瘤細胞基質、內皮細胞及成纖維細胞分泌VEGF 促進腫瘤的進展［28］。一項肺腺癌的相關研究指出，IL-17 可能通過信號轉導及轉錄激活蛋白1（STAT1）信號通路增加IL-6、IL-8 和VEGF 表達，從而促進腫瘤血管生成［29］。與對照組小鼠比較，敲除IL-17 基因的人上皮性卵巢癌細胞株SKOV3 移植瘤裸鼠的腫瘤生長速度減慢，同時小鼠體內VEGF-A 及磷酸化STAT3 p-STAT3 的表達下降，提示沉默IL-17 基因可抑制卵巢癌移植瘤的生長，表明IL-17 可能通過STAT3 信號通路增強VEGF-A 的表達，從而促進腫瘤的生長［30］。卵巢癌組織中浸潤的γδT 細胞可產生IL-17A，其通過招募非典型腹腔巨噬細胞促進腫瘤的生長和血管的增生［22］。一項臨床研究顯示，高表達IL-17 的轉移性直腸癌患者接受IL-17抗體治療后，其腫瘤細胞的生長受到抑制，主要作用機制可能是減少VEGF 的生成［31］。上述研究結果均說明IL-17 可通過促進腫瘤血管的生成促進卵巢癌的發展，IL-17 抗體或可抑制這一進程。Th17可通過分泌IL-17 誘導卵巢癌細胞中程序性死亡配體1 表達增強，協助卵巢癌細胞免疫逃逸，從而促進腫瘤細胞增殖，這可能與抗腫瘤T 淋巴細胞受抑制有關［32］。近年來，代謝改變也成為腫瘤發生、發展的研究重點。Yu 等［33］研究發現，內源性IL-17A 可增加脂肪酸結合蛋白4 和p-STAT3 的表達，加快長鏈脂肪酸的攝取，為卵巢癌細胞的生長和轉移提供能量，卵巢癌細胞或可通過IL-17A/IL-17RA/p-STAT3/脂肪酸結合蛋白4 軸增殖。同時另一項對IL-17 信號通路的研究指出，成纖維細胞網狀細胞可通過產生IL-17 從而誘導轉錄共激活劑IkBζ，增強組織中增殖細胞的葡萄糖攝取能力［34］。以上說明，IL-17 通過促進代謝為卵巢癌細胞提供能量支持，促進卵巢癌的發展，影響正常組織的代謝。

卵巢癌的轉移可能與IL-17 激活腫瘤轉移相關基因1、Twist、Snail 等上皮性腫瘤轉移性基因的表達相關。但目前關于卵巢癌轉移機制的研究甚少，或需要進一步的研究探討其機制。筆者將在后續課題的研究中尋找卵巢癌侵襲轉移的機制，以明確IL-17 在卵巢癌轉移中的具體作用。

腫瘤微環境中的炎癥反應可促進腫瘤細胞增殖及協助腫瘤細胞免疫逃逸，其作用于卵巢癌細胞還可能改變機體對化療藥物的反應［35］。近年研究顯示，腫瘤細胞及腫瘤浸潤免疫細胞分泌的IL-17參與腫瘤細胞對化療藥物耐藥性的形成機制，對患者預后造成不良影響［36］。順鉑是卵巢癌化療方案中最常用的藥物。Droeser 等［19］的研究顯示，IL-17A 的表達與卵巢癌患者對鉑類化療藥物的耐藥性呈正相關。IL-17 對卵巢癌患者對化療藥物耐藥性的影響仍需進一步研究探討。

四、小 結

IL-17 在卵巢癌的發生和發展過程中發揮重要作用。一方面，IL-17 可通過慢性炎癥的持續刺激促進卵巢癌的發生，同時通過促進腫瘤血管生成、增強腫瘤細胞增殖、增強腫瘤細胞代謝等促進卵巢癌的發展；另一方面，內源性的IL-17 在卵巢癌的早期即可通過增強CTL 的免疫清除活性發揮抗腫瘤的作用。在卵巢癌的治療中或可考慮通過增強正常組織中IL-17 的抗腫瘤作用來抑制卵巢癌的發生、發展。理想的靶向腫瘤相關性炎癥因子藥物應當抑制腫瘤炎癥浸潤，減輕腫瘤組織中的炎癥反應，阻止炎癥細胞被募集到腫瘤病灶中，減輕甚至抑制腫瘤組織中的代謝率，逆轉促腫瘤微環境為抑制腫瘤微環境，增強機體的免疫監視及免疫清除能力，抑制腫瘤細胞的生成及生長，抑制腫瘤的侵襲轉移。IL-17 作為卵巢癌發生、發展過程中的重要生物標志物，或可通過聯合其他卵巢癌標志物用于卵巢癌的早期診斷、手術和化療效果評價及腫瘤復發評估。同時，進一步探究IL-17 對卵巢癌患者耐藥性的作用可為卵巢癌晚期患者帶來新的治療模式。因此，進一步明確IL-17在卵巢癌發生、發展過程中的功能對卵巢癌防治有重要意義。