事件相關電位聯合昏迷恢復量表對意識障礙患兒預后評估的臨床應用研究

張蒙，楊健全，沈文賓，尹保奇，郝匯睿，趙永紅，李宏磊，李恩耀，2

意識障礙(disorder of consciousness，DOC)主要包括昏迷、植物狀態(vegetative state, VS)/無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)和最小意識狀態(minimally conscious state, MCS)[1]，患者的持續和恢復時間不等，與腦損傷的嚴重程度密切相關[2]；意識水平可經過脫離微意識狀態(emergence from minimally conscious state，eMCS) 而逐漸清醒[3]。不同于成人DOC，兒童神經系統尚處于發育期，發育中的神經系統的可塑性是有別于成人的最大特征[4]，故兒童DOC的評估特點及預后有其特殊性，如何更加準確評估患兒預后情況成為臨床工作中尤為關注的問題。近年來事件相關電位(event-related potential，ERP)作為一種發展迅速的新型腦功能監測方法，可用于評估早期腦損傷程度及預后情況[5]，其客觀且不易受到干擾的特性與臨床量表優勢互補，能夠提高危重患者腦功能狀態的早期識別及預后判斷的準確性[6]。ERP中的失匹配負波(mismatch negativity，MMN)與P300成分在成人DOC預后判斷中已被證實具有重要的指導價值。昏迷恢復量表修訂版(coma recovery scale-revised，CRS-R)是目前國際公認鑒別植物狀態和最小意識狀態的測量工具，用于意識狀態的診斷及鑒別診斷[7]，同時具有一定的預后價值[8]。本文選用ERP與CRS-R量表聯合應用，探討兩者在DOC患兒預后判斷中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析來自鄭州大學第五附屬醫院于2020年1月～2021年12月收治的DOC患兒。納入標準：年齡<14歲；入院時意識障礙病程<6個月；入院時 CRS-R 評分診斷為 VS /UWS 或 MCS；在院期間持續進行康復治療；入院后完善了ERP檢查。排除標準：患者生命體征不穩定及其他原因在院期間被迫停止康復治療；發病前有明確的神經方面的疾病；患有聽力疾患，無法配合ERP檢查；患有影響大腦活動的代謝性疾病；出院后未完成隨訪者。共有45例DOC患兒，其中2名因失訪脫落，另有1名因肺炎、癲癇頻發而間斷停止康復治療，共有42例患者入組，其中男26例，女16例；年齡7月～12歲7月，病程0.5～5.5個月；腦外傷致意識障礙11例，非外傷所致31例。42例患兒根據是否清醒分為清醒組15例和未清醒組27例。2組患兒病程比較差異有統計學意義(P<0.05)，2組患兒性別、月齡、病因比較差異無統計學意義，見表1。本研究通過鄭州大學第五附屬醫院醫學倫理委員會的批準(Y2021062)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 入院后連續對患者進行5日的CRS-R量表評估[9]，隨機選取不同的時間點進行，將評估所得最高分作為患者的最終分[10]，根據量表結果判斷患兒入院時的意識狀態[6]。由2名神經內科醫生及2名兒童康復科醫生(包括1名管床醫生)分別進行評估，評估者對DOC有豐富的臨床經驗且對CRS-R量表的操作熟悉。評估時根據正常兒童生長發育適當的行為及認知跡象監測[11]，如2歲左右的患兒可識別玩具、知道手機的主要功能、可理解簡單的表達即認為患兒清醒，并不要求其完全準確的溝通能力。對存在爭議的量表評分進行討論并重新進行評估，保證數據的客觀與準確。入院后10d內完成ERP檢測，采用日本光電肌電誘發電位儀(MEB-2306C)，按10-20系統記錄患者的腦電變化，參考電極A1、A2位于左右耳垂，地線置于前額部正中央，電極與皮膚間阻抗小于5kΩ，濾波范圍0.5～100Hz。測MMN時記錄Cz，Fz的波幅及潛伏期，取其平均值，由偏差刺激誘發的相關電位減去標準刺激誘發的相關電位，得到的波形中位于100～250ms范圍內的最大負相波為MMN[12]。P300記錄Cz，Fz波幅及潛伏期，得到的波形中位于250～450ms范圍內的最大正相波確認為P300[13]。患者主要接受以促醒為主的治療方案。①促醒康復治療：所有患兒均予以高壓氧、正中神經電刺激、傳統的針灸、電針、中藥等促醒治療，根據患兒情況適當增加物理因子治療，保持良肢位的擺放、維持肢體關節活動度，改善吞咽功能；無顱骨缺損的患兒均給予經顱磁刺激、經顱直流電刺激治療等；②對癥支持治療：營養神經、糾正水電解質平衡紊亂、促進腦代謝等對癥支持治療；③防治合并癥：調節胃腸道問題，防治便秘及腹瀉，防治長期臥床導致墜積性肺炎，防治癲癇頻發等。

2 結果

2.1 單因素分析結果 2組CRS-R量表、MMN潛伏期和波幅、P300潛伏期和波幅結果比較 清醒組CRS-R評分、MMN波幅、P300波幅明顯高于未清醒組，MMN潛伏期明顯低于未清醒組(P<0.01)，而2組P300潛伏期比較無統計學差異，見表2。入組時研究對象MCS患兒7例，UWS /VS患兒35例；追訪6個月后 7例MCS患兒均清醒，35例UWS患兒8例清醒，18例患兒恢復至MCS，仍有9人為UWS。

表2 2組單因素分析

2.2 不同病因意識障礙患兒恢復情況 11例腦外傷患兒有4例清醒；非外傷患兒31例，共11例清醒；非外傷組包括12例顱內感染(腦炎)患兒，6 例清醒，18例缺氧缺血性腦病患兒有4例清醒，1例腦出血患兒，在2月內迅速蘇醒，見表3。因樣本量較少，不再對病因進一步做統計學分析。

表3 不同病因2組清醒率比較 例

2.3 多因素分析結果 以患兒是否清醒為因變量，清醒賦值為1，未清醒賦值為0；單因素分析結果中5個相關指標為自變量，將MMN潛伏期、MMN波幅、P300波幅、CRS-R評分及病程納入多因素logistic回歸分析(逐步法-向前)，自變量病程、CRS-R評分、MMN波幅、MMN潛伏期、P300波幅等均為連續型數值變量。結果發現：MMN潛伏期、MMN波幅和P300波幅進入最終多因素Logistic回歸模型；MMN潛伏期每增加10ms，患兒清醒的概率為原來的0.548倍，差異具有統計學意義(OR=0.548, 95%CI 0.344-0.872, P=0.011)；MMN波幅每增加0.1uv，患兒清醒的概率增加0.34倍，差異具有統計學意義(OR=1.34, 95%CI 1.060-1.695, P=0.014)；P300波幅每增加0.1uv，患兒清醒的概率增加0.261倍(OR=1.261, 95%CI 0.986-1.612, P=0.064)；見表4。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 模型擬合優度檢驗及ROC曲線 Logistic 回歸模型的Hosmer-Lemeshow檢驗(MMN潛伏期、MMN波幅、P300波幅聯合)的χ2值為9.917，P=0.271，證明模型擬合效果良好。為了驗證各指標的準確性、靈敏度及特異度，采用 SPSS 26.0 軟件繪制ROC曲線，見圖1，根據ROC曲線計算各指標的靈敏度及特異度，得出對應的曲線下面積(area under curve，AUC)；各項指標的AUC值均大于0.7，提示預測價值具有臨床參考意義，見表5。基于多因素logistic回歸模型繪制聯合ROC曲線，見圖1，并計算曲線下面積、靈敏度及特異度，結果顯示：AUC為0.938(P<0.001)，大于單項指標，且特異度及靈敏度均較高。表明3種方法聯合應用評估 DOC 患兒預后的價值最高。

表5 ROC曲線分析

圖1 ROC曲線

3 討論

兒童DOC的預后是臨床醫生及家屬關注的重點問題，兒童神經系統尚處于發育階段，預后尚不明確。本研究中納入42例患兒，其中缺血缺氧性腦病占18例(43%)，是本文中兒童DOC的主要病因，與Marta等[14]研究結果不一致，目前尚無明確的研究指出兒童DOC的主要病因，仍需進一步研究。年齡、病程等因素與患兒預后無顯著差異，但在一定程度上，年齡越小的患兒，神經系統發育尚不完全，預后存在更多不確定性[11]；另有研究表明，患兒清醒多集中在病程前6個月，后續清醒率雖有增加但增加緩慢[15-16]。

ERP是指與一定心理活動(即事件)相關聯的腦電位變化，分為內源性成分和外源性成分，內源性成分反映患者認知及注意力等，MMN、P300均屬于內源性成分中反映意識狀態的重要指標[17]。ERP具有不受鎮靜藥物、意識及認知功能影響等優點，是神經電生理指標中有預測價值的指標[5]，通過背景活動及大腦皮層對簡單指令的反應變化評估患兒腦損傷的嚴重程度及預后結局[18]。潛伏期越長，波幅越小，腦功能越差[19]，預后相對較差，與本研究結果一致。

CRS-R評分被認為是診斷DOC的“金標準”[20]，它提供了包括聽覺、視覺、語言、運動、交流和覺醒等6個方面的信息，可用于VS和MCS的鑒別診斷[21]，也用于患者的預后評估[22]，是目前應用最廣泛的昏迷評估方法。但在臨床實際操作中，評分易受客觀因素的影響，如存在氣管插管、運動功能受損、聽視力受損等情況時，會影響量表的判斷[23]。研究表明，15個月以下的兒童不能遵循指令[11]，4歲以下兒童不建議使用CRS-R量表，因為許多項目依賴于言語，但目前尚無明確的用于兒童DOC的量表。本文研究結果證實，在兒童DOC預后評估中，CRS-R量表評分無統計學差異，闡釋了CRS-R量表在兒童DOC中應用的局限性。Hernandez等[24]研究指出，對于DOC患者的預后評估，將多項指標結合時的預測效果更加顯著，包括病因、量表評估等結果，因此，DOC患兒預后評估仍需我們更進一步的研究，同時也亟待適用于兒童DOC量表的出現。

本研究證實了ERP在兒童DOC預后分析中的應用價值，本文結果顯示2組患兒MMN潛伏期與波幅均有統計學差異，P300波幅雖無統計學差異，但P值接近0.05，考慮與納入樣本量不足有關，進一步擴大樣本量有望增加其統計學差異的顯著性。近幾年，有學者觀察到P300之后出現的“晚期正電位”(late parietal positivity，LPP)，被認為是情緒信息的高級認知加工成分，表明 DOC 患者殘存部分高級認知功能，還可能預示著良好的預后[25]。有研究表明，當LPP出現時，患者3個月清醒率可達90%以上[26]。本研究中一例患兒為腦出血，且在入院后2月內迅速清醒，在其P300后并未發現LPP；考慮與樣本量較小及LPP不宜引出有關，目前尚無明確的證據證明其與意識水平的關系。以上研究均基于成人，尚無對兒童LPP的研究，希望接下來的研究可以對其進行進一步探討。

腦損傷后DOC患者中多數患者殘存部分認知功能，但由于該類患者存在運動功能礙，或注意力差，或易疲勞，導致檢測及預后評估工作難度非常大。ERP檢測充分利用其不受認知功能影響等優點，提高了對預后評估的準確性。該模型運用聯合檢測的方法解釋了兒童DOC與MMN、P300的相關性。結果顯示，聯合3種方法所測的回歸模型AUC值為0.938，在預測結果中準確率高達88.1%。本研究中納入一名患者因“溺水”后意識障礙入院，通過各項檢查及臨床表現確診為“皮質盲”，患者量表評分在視覺一項中無法計入得分，因此CRS-R量表評分首次評估只有5分，但通過臨床醫生評估患兒意識狀態為MCS，揭示了量表評估的局限性。聯合指標的ROC曲線顯示：ERP聯合CRS-R的特異性及敏感性為最高，量表因年齡及言語等問題，其局限性在兒童DOC中更加明顯，因此，在兒童DOC預后評估方面，我們尤其推薦使用ERP的檢測。

本研究尚存不足之處，首先樣本量較小，并未對病因進行進一步分析，楊華等[27]的研究表明，病因與DOC患者預后密切相關，其中尤以外傷患者預后更好，就本結果而言，兒童DOC并未發現外傷患者預后較好，考慮與本研究的樣本量較小有關。但從表3可簡單看出缺氧在各種病因中預后清醒率相對最低，腦炎患兒清醒率最高。此外，本研究并未對治療及康復等因素進行考慮，治療與康復亦會不同程度地影響患者的臨床演變進程[28-29]。

在6個月隨訪中，本研究中納入的MCS患兒7例，均恢復清醒；35例UWS患兒中8例清醒，9例仍為UWS，其余18例恢復至MCS。可見，UWS患兒恢復清醒的難度較大，概率較低，多數可恢復至MCS，但進一步恢復難度較大；不同的診斷結果對于預后的指導意義影響深遠，因此我們呼吁對意識障礙的患者盡可能明確診斷，并進一步結合電生理檢查，提高預后的準確性。本研究針對DOC兒童，結合ERP各項檢測手段，明確了ERP對兒童DOC的預后評估的準確性、特異性及靈敏度均較高，結合ERP本身具有操作簡單、結果判斷快速、客觀性等優點，肯定了其在臨床應用中的價值，值得進一步深入探索。