中西醫(yī)治療乳腺癌術后他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變研究進展

吳文鈺,李斐斐,CHUNG Shuetling(馬來西亞),劉 勝

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院,上海 200030;2.上海中醫(yī)藥大學附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137)

他莫昔芬又名三苯氧胺,是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,通過阻斷雌激素的來源或阻斷雌激素受體信號通路來減慢或阻止乳腺腫瘤細胞生長,臨床上用于治療激素受體陽性的乳腺癌[1]。他莫昔芬可以顯著提高女性乳腺癌生存率,降低高風險患者復發(fā)率,是目前臨床上絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者的標準用藥,術后輔助治療至少持續(xù)5年,高?；颊呖裳娱L治療至10年[2]。長期口服他莫昔芬提高了子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉甚至子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)病率[3]。他莫昔芬引起的最常見的子宮內(nèi)膜病變是子宮內(nèi)膜息肉,約為41.7%,大多數(shù)患者沒有相關癥狀,有惡變的風險[4-5]。使用他莫昔芬治療乳腺癌患者較不使用他莫昔芬的患者子宮內(nèi)膜癌變的風險提高了2.4倍,并且預后更差[6-7]。近年來,中醫(yī)藥治療乳腺癌術后他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變的優(yōu)勢逐漸凸顯,現(xiàn)總結(jié)中西醫(yī)治療乳腺癌術后他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變研究進展,綜述如下。

1 他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變的西醫(yī)認識

他莫昔芬在不同的組織中呈現(xiàn)出不同的信號傳導途徑。在乳腺細胞中,他莫昔芬與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體α,改變共激活蛋白的構(gòu)象,阻斷下游信號轉(zhuǎn)導,導致雌激素不能發(fā)揮作用,被廣泛應用于乳腺癌的治療[8]。在子宮內(nèi)膜細胞中,他莫昔芬可以激動雌激素受體β,引起子宮內(nèi)膜增生,發(fā)生子宮內(nèi)膜病變甚至子宮內(nèi)膜癌[8]。

他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變常無明顯癥狀表現(xiàn),需要通過經(jīng)陰道超聲檢查及宮腔鏡檢查確診。陰道超聲檢查簡便無創(chuàng),可以反復進行,但由于他莫昔芬能引起子宮內(nèi)膜基質(zhì)和肌層水腫,導致陰道超聲檢查有假陽性的可能[8]。宮腔鏡檢查可以定位活檢,但其為有創(chuàng)檢查。有研究認為,口服他莫昔芬超過18個月、子宮內(nèi)膜厚度超過12.55 mm的絕經(jīng)前乳腺癌患者,以及口服他莫昔超過32個月、子宮內(nèi)膜厚度超過7.7 mm的絕經(jīng)后乳腺癌患者應進行宮腔鏡檢查[9]。此外,彌散加權磁共振成像也有助于評估絕經(jīng)前女性患者與他莫昔芬相關的子宮內(nèi)膜變化,準確度高達94.4%[10]。

西醫(yī)臨床常采用曼月樂(左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng))置入或?qū)m腔鏡手術等治療他昔莫芬相關子宮內(nèi)膜病變。曼月樂是一種T形宮內(nèi)節(jié)育器,可以在宮內(nèi)形成高濃度的左炔諾孕酮環(huán)境,抑制雌激素受體、孕激素受體合成,拮抗子宮內(nèi)膜增生[11]。研究發(fā)現(xiàn),在使用他莫昔芬的患者中,曼月樂可引起子宮內(nèi)膜的深度抑制、蛻膜化和腺體萎縮,降低子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率[12-14]。對于他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜息肉,應及時行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術,降低復發(fā)和癌變可能[5]。此外,序貫使用芳香化酶抑制劑治療可能會逆轉(zhuǎn)絕經(jīng)后乳腺癌患者術后他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變[15]。促性腺激素釋放激素激動劑可以降低雌激素水平,保護卵巢,抑制他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增生[16]。乳腺癌患者術后他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變可能與較高的體重水平、血脂水平相關。二甲雙胍可抑制他莫昔芬誘導的子宮內(nèi)膜改變,并改善患者的體重和代謝水平[17]。

2 病因病機

2.1 基本病因為正氣虧虛 乳腺癌古被稱為“乳巖”“乳石癰”“奶巖”“石榴翻花發(fā)”“石奶”等[18]?！锻庾C醫(yī)案匯編》云:“正氣虛則為巖”,《醫(yī)宗必讀》亦云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣距之”。正氣虛弱是乳腺癌發(fā)生的基礎因素[19]?！毒霸廊珪D人規(guī)》云:“氣虛而血滯……氣弱而不行”,女子“以血為本,以氣為用”,氣血以充盈通暢為貴。乳腺癌患者經(jīng)過手術治療,耗氣傷血;大多數(shù)還需要放療化療,克陰伐津。氣虛則運血無力,血行不暢而內(nèi)停;血虛則血脈不充,瘀血內(nèi)生而復積于胞宮。

2.2 主要病變臟腑為肝、脾、腎 乳腺癌術后內(nèi)分泌治療易導致機體“腎-天癸-沖任-胞宮軸”平衡失調(diào)[20]。《素問·上古天真論》曰:“二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”。女子青春期時,腎精及腎氣漸次充盈,產(chǎn)生天癸,天癸之水能使任脈主司的精、血、津液旺盛、通達,沖脈聚臟腑之血充盈滿溢。沖任二脈相資,下注胞宮,則月經(jīng)來潮。腎主骨生髓,內(nèi)分泌治療藥物抑制腎精生成,阻礙天癸充盛,強行逆亂陰陽,臟腑功能失和,沖任失調(diào)。腎精衰少,天癸漸竭,沖任脈衰,見月事不下或經(jīng)血淋漓[21];腎陰抑制、涼潤的作用減退,亦可見虛火上擾,表現(xiàn)為潮熱、心煩、失眠等癥[22]。

肝腎同源,精血互生,腎虛水不涵木。女子以肝為先天,乳房和胞宮均為足厥陰肝經(jīng)之走行部位。肝主疏泄,調(diào)暢全身氣機,喜條達而惡抑郁?！端貑枴づe痛論》言:“百病生于氣”,乳腺癌患者常有情志不暢,肝氣郁結(jié),或郁郁寡歡,或煩躁焦慮[23]。《壽世保元》云:“氣行則血行,氣止則血止”,《血證論》亦謂:“氣結(jié)則血凝”,氣機阻滯致使血行不暢,氣血結(jié)聚胞宮,不能正常排出,月經(jīng)不調(diào)或閉積在內(nèi)不得出,瘀血內(nèi)生,瘀血與氣滯互為因果,日積月累,漸成癥塊。

《血證論·臟腑病機論》曰:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木以疏泄之,而水谷乃化;設肝之清陽不升,則不能疏泄水谷,滲泄中滿之癥,在所不免”?！督饏T要略》中也提到“見肝之病,知肝傳脾”,根據(jù)五行生克制化理論,脾的運化有賴于肝氣條達,若肝疏泄失職,則會影響脾胃升降;根據(jù)藏象學說,“脾胃乃先天之本,氣血生化之源”,乳腺癌患者經(jīng)手術或放化療后,氣血本就乏源,脾氣虛弱,統(tǒng)攝無權,以致沖任失固;加之長期服藥,藥毒聚積,脾胃受損,健運失職,濕濁內(nèi)蘊化痰,痰飲停于胞宮,痰瘀互結(jié),日久表現(xiàn)為患者子宮內(nèi)膜增厚甚至癌變[24]。

2.3 主要病理因素為血瘀 他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變在古代文獻中未有專篇論述。中醫(yī)“病”的概念包括了疾病的病因病機、發(fā)生發(fā)展和傳變轉(zhuǎn)歸[24]。隨著以解剖學為基礎的現(xiàn)代醫(yī)學不斷發(fā)展與對疾病的深入認知,中醫(yī)的病名已無法與臨床現(xiàn)有的疾病完全吻合。但誠如《傷寒雜病論》之行文格式見“辨某某病脈證并治”,知中醫(yī)學認識疾病向來是先言病,再言證,后言治。如徐靈胎在《蘭臺軌范》中主張:“欲治病者,必先識病之名,能識病名而后其病之由生,知其所由生又當辨其生之因各不同?！苯駮r今日,我們?nèi)钥蓮南热思毼⒄撌鲋幥笸娈?窺見其因,從古書中為“新病”擷取“新法”。子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜病變雖不似癥瘕以腹腔包塊為主要表現(xiàn),但是由于其發(fā)病部位在腹部盆腔,屬于胞宮的多余之物,亦應歸為中醫(yī)“癥瘕”范疇。《諸病源候論》曰:“若病雖有結(jié)瘕,可推移者,名為瘕;塊盤牢不移動者,是癥也?！卑Y屬血病,瘕屬氣病,臨床常難以劃分,故并稱癥瘕。乳腺癌術后口服他莫昔芬患者,氣血虛弱,臟腑不和,氣機阻滯,瘀血內(nèi)生,《三國志·華佗傳》有言:“女子以血為本”,“血以活為用”,瘀血聚于胞宮日久積成有形之癥瘕。

3 治 法

3.1 行氣消癥 血瘀是本病形成之核心,因此行氣消癥是本病的基本治法。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言:“堅者削之,結(jié)者散之”。他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變是一個漸進的病變過程,且有乳腺癌基礎,久病體虛,不應峻下猛攻、傷及正氣,致使外邪易侵,甚則內(nèi)外合邪,變生他病。桂枝茯苓丸出自《金匱要略·婦人妊娠病篇》,云:“婦人宿有癥病……所以血不止者,其癥不去故也,當下其癥,桂枝茯苓丸主之”,為緩下癥結(jié)之劑。武曉媛[25]取疏肝健脾、祛濕化瘀、散結(jié)消癥之法,選用山慈菇、柴胡、茯苓、豬苓、白術、黃芪等藥物組成慈菇平巖方治療他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變,發(fā)現(xiàn)慈菇平巖方可以改善他莫昔芬相關的子宮內(nèi)膜增厚,且安全有效。夏婷婷[26]研究顯示,桂枝茯苓丸加減能夠治療他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增厚,有效緩解乳腺癌患者的焦慮、緊張、抑郁情緒,提高患者的生存質(zhì)量。

3.2 補益肝腎 張元素云:“養(yǎng)正積自除”。王旺勝等[27]以他莫昔芬治療對照組患者,以他莫昔芬聯(lián)合益腎沉潛方治療觀察組患者,從肝腎陰虛內(nèi)熱辨證,取“擅補陰者,必于陽中求陰”之義,以補益肝腎、滋陰清熱為法遣方用藥。方中生地黃、知母為君藥,益腎滋陰清熱;仙茅、淫羊藿為臣藥,溫腎助陽,以達到“陽中求陰”。研究結(jié)果顯示,益腎沉潛方能抑制子宮內(nèi)膜增厚,降低他莫昔芬的不良反應。盛文[28]以六味地黃丸為基礎組方加味地黃湯,將40例肝腎陰虛證乳腺癌術后患者隨機分為對照組和試驗組,對照組口服他莫昔芬,試驗組在口服他莫昔芬的基礎上服用加味地黃湯,結(jié)果顯示,加味地黃湯可改善他莫昔芬引起的子宮內(nèi)膜增生,提高患者生存質(zhì)量。

4 小 結(jié)

隨著乳腺癌發(fā)病率的增加,乳腺癌治療方面的研究備受關注?，F(xiàn)代醫(yī)學治療乳腺癌療效顯著,但是隨之而來的不良反應也不容忽視,為其長期應用帶來了一定的局限性。中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā),辨證論治,調(diào)和陰陽,調(diào)暢氣血,治病求本,恢復機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),改善機體的不良狀態(tài)。中西醫(yī)結(jié)合治療他莫昔芬相關子宮內(nèi)膜病變可有效改善患者臨床癥狀,提高患者生存質(zhì)量。