關(guān)注頭孢菌素類抗生素的肝毒性

文 李秀英（西南醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)部）

頭孢菌素類抗生素是目前廣泛使用的一種抗生素。本類藥可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌。對(duì)細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對(duì)人幾乎沒(méi)有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點(diǎn)。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。

1.按抗菌作用的特點(diǎn)，一般將常用頭孢菌素分為四代

第一代頭孢菌素：較早開發(fā)，抗菌活性較強(qiáng)，抗菌譜較窄，抗革蘭氏陽(yáng)性菌作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌。主要應(yīng)用于革蘭氏陽(yáng)性菌感染，治療革蘭氏陰性桿菌感染常需與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用。

第二代頭孢菌素：除保留了第一代的對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用外,顯著地?cái)U(kuò)大和提高了對(duì)革蘭氏陰性桿菌作用。

第三代頭孢菌素：對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有顯著的抗菌活性，其抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)。特別對(duì)革蘭氏陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)。有些品種對(duì)綠膿桿菌或脆弱擬桿菌亦有很好的抗菌作用。

第四代頭孢菌素：與第三代頭孢菌素相比，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌作用有了相當(dāng)大的提高，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用也不差。其抗菌譜極廣，對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌(包括厭氧菌)陰性菌(包括厭氧菌)都有很強(qiáng)的抗菌作用。目前我國(guó)一般作為三線抗菌藥物(特殊使用類)來(lái)使用，以治療多種細(xì)菌的混合感染或多重耐藥菌感染引起的疾病。代表藥品有頭孢匹羅、頭孢唑南等。

2.頭孢菌素類抗生素不良反應(yīng)

過(guò)敏反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)。常見皮疹、蕁麻疹、藥疹和嗜酸性白細(xì)胞增多等。偶爾發(fā)生過(guò)敏性休克。第一代頭孢菌素對(duì)腎臟有一定的毒性。第二代以后頭孢菌素對(duì)于腎臟毒性小于第一代。一般而言，頭孢菌素幾乎沒(méi)有肝毒性，引起肝損傷的很少見。

給予頭孢菌素類藥物時(shí)，患者的血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶值可出現(xiàn)輕微、短暫的升高，引起臨床明顯肝損傷的情況很少見。常在用藥后1-4周，會(huì)出現(xiàn)惡心、腹痛、瘙癢和黃疸等癥狀。血清酶升高以膽汁淤積為主，但已報(bào)道混合型和肝細(xì)胞型病例。肝損傷常伴有發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多或其他過(guò)敏體征和癥狀。病程通常是自限性的，死亡率很低。

頭孢菌素引起的肝損傷是一種自限性膽汁淤積性肝炎，有時(shí)在單次胃腸外給藥后出現(xiàn)。頭孢曲松在胃腸外給藥時(shí)，可能出現(xiàn)膽汁淤積并伴有膽囊炎和膽汁淤積性黃疸癥狀。

頭孢菌素類很可能是臨床上明顯肝損傷的罕見原因，主要與最為常用的藥物相關(guān)，如頭孢唑啉、頭孢氨芐。在大多數(shù)病例報(bào)告中，在4到8周內(nèi)很快恢復(fù)。患者換用另一種頭孢菌素不會(huì)再次造成損傷，但仍然建議換用頭孢菌素以外的另一類藥物。腸外給予頭孢曲松，約有3%-46%的患者發(fā)生泥沙樣結(jié)石。兒童的發(fā)病率可能高于成人，并且與更高劑量和更長(zhǎng)療程以及可能與禁食或脫水有關(guān)。該綜合征被稱為“假性結(jié)石癥”，結(jié)石的主要成分為頭孢曲松鈣，停藥后會(huì)自行消退，一般不需手術(shù)干預(yù)，大多數(shù)病例無(wú)癥狀。通常，該類患者即使出現(xiàn)了膽絞痛，血清酶和膽紅素水平仍保持正常，但在極少數(shù)情況下，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的膽汁淤積性黃疸或膽石性胰腺炎，需要手術(shù)干預(yù)。膽囊中的淤泥和膽囊疾病癥狀可能在開始治療后的幾天內(nèi)出現(xiàn)，通常在停止頭孢曲松后會(huì)迅速消退，也有幾個(gè)月內(nèi)可以通過(guò)超聲波檢測(cè)到膽泥和膽結(jié)石的病例。

頭孢曲松還可導(dǎo)致免疫過(guò)敏性膽汁淤積性肝炎，這一表現(xiàn)與其他頭孢菌素類藥物的描述一致，但非常罕見。腹痛、惡心、瘙癢和黃疸的癥狀在開始治療的1-4周內(nèi)出現(xiàn)，并在停用抗生素后可能會(huì)加重1-2周。血清酶升高以膽汁淤積為主，臨床癥狀常見為發(fā)熱、皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多的免疫過(guò)敏特征。

膽汁淤積性肝炎的免疫過(guò)敏形式通常會(huì)迅速消退，并且與急性肝功能衰竭或慢性損傷無(wú)關(guān)。

據(jù)報(bào)道，大多數(shù)碳青霉烯類藥物會(huì)導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶水平的短暫、輕度至中度和無(wú)癥狀升高，不過(guò)一旦停止治療，這種升高會(huì)迅速消退。在碳青霉烯類藥物治療期間，或治療后不久發(fā)生膽汁淤積性肝損傷的報(bào)道很少，通常發(fā)生在患有多種其他醫(yī)學(xué)問(wèn)題和其他肝病原因（腸外營(yíng)養(yǎng)、敗血癥）的患者身上。

在大型臨床試驗(yàn)中，大約6%的患者應(yīng)用亞胺培南5-14天后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平出現(xiàn)短暫且無(wú)癥狀的升高。但是一般無(wú)臨床癥狀，也無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。美羅培南也與罕見的膽汁淤積性黃疸有關(guān)，這種情況通常在治療1-3周后出現(xiàn)。

碳青霉烯類引起的肝損傷通常是輕度的且自限性的。碳青霉烯類可引起的膽汁淤積性肝炎，通常也是自限的，不需要治療或干預(yù)。

雖然β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物所引起肝損傷較大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、抗結(jié)核藥物、唑類抗真菌藥物發(fā)生率較低，但是罕見的肝毒性不容忽視。

臨床應(yīng)規(guī)范抗菌藥物的使用，加強(qiáng)對(duì)患者肝腎功能的監(jiān)測(cè)，確保用藥安全。