痹克顆粒致藥物性肝損傷1例

張麗娜，王冰，袁明輝，李進峰，周廣潔

(1.山東大學附屬威海市立醫院，山東 威海 264200；2.威海市藥品不良反應監測中心，山東 威海 264200)

患者男，47歲，因“全身皮膚黃染”于2020.08.19就診于我院，查體示肝功能：總膽紅素40 μmol·L-1，非結合膽紅素14.2 μmol·L-1，堿性磷酸酶167.1 U·L-1，總膽汁酸70.1 μmol·L-1，谷丙轉氨酶374.4 U·L-1，谷氨酰轉肽酶645.8 U·L-1，谷草轉氨酶291.3 U·L-1。遂以“肝功能異常”收入消化科病房。患者14年前因“左腎結核”行“左腎切除術”，診斷“痛風”10年，否認肝炎、糖尿病、心腦血管等其他基礎疾病，無藥物、食物過敏史。

入院查體：體溫36.5 ℃、脈搏102次/分、呼吸17次/分、血壓113/72 mmHg(1 mmHg = 0.133 322 kPa)。神志清楚，精神不振，全身皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，無皮疹、皮下出血、皮下結節，皮下無水腫，無肝掌、蜘蛛痣。

患者半月前為治療痛風自行服用痹克顆粒(生產企業：貴州太和制藥有限公司，批準文號：Z20025702，批號：20191107)10 g，po，tid，期間未合并使用其他藥物。此次入院診斷：肝功能異常，藥物性肝炎，考慮痹克顆粒引起的藥物性肝損傷，遂停用。給予復方甘草酸苷注射液80 mL、多烯磷脂酰膽堿注射液15 mL，ivdrip，qd治療。2020.08.21上腹部3T磁共振示肝臟右葉異常信號灶；2020.08.23復查肝功能示：總膽紅素11.2 μmol·L-1，非結合膽紅素2.7 μmol·L-1，堿性磷酸酶125 U·L-1，總膽汁酸4.7 μmol·L-1，谷丙轉氨酶154.5 U·L-1，谷氨酰轉肽酶440.6 U·L-1，谷草轉氨酶41.3 U·L-1；2020.08.26復查肝功能示：總膽紅素6.8 μmol·L-1，非結合膽紅素1.4 μmol·L-1，堿性磷酸酶98.9 U·L-1，總膽汁酸4.8 μmol·L-1，谷丙轉氨酶62.6 U·L-1，谷氨酰轉肽酶308.2 U·L-1，谷草轉氨酶13.2 U·L-1。經治療患者肝功能逐漸好轉，并于2020.08.27出院，出院帶藥為甘草酸二銨腸溶膠囊150 g/次，3次/天，口服。囑患者清淡低脂飲食1月，多飲水，避免肝損傷食物、藥物，禁酒，注意休息，繼續遵醫囑服藥，1周后復查肝功能，根據復查結果調整藥物。

2020.09.05患者門診復查肝功能示：總膽紅素10.7 μmol·L-1，非結合膽紅素5.4 μmol·L-1，堿性磷酸酶109.6 U·L-1，總膽汁酸1.7 μmol·L-1，谷丙轉氨酶39.7 U·L-1，谷氨酰轉肽酶199.4 U·L-1，谷草轉氨酶19.6 U·L-1。囑患者繼續服用甘草酸二銨腸溶膠囊150 g/次，3次/天，兩周后復查。2020.09.29肝臟超聲示：肝臟大小及形態正常，表面光滑，肝緣呈銳角，實質回聲細密增強，輕度脂肪肝；肝功能示：總膽紅素12.2 μmol·L-1，非結合膽紅素8.9 μmol·L-1，堿性磷酸酶94.1 U·L-1，谷丙轉氨酶8.3 U·L-1，谷氨酰轉肽酶44.3 U·L-1，谷草轉氨酶17 U·L-1。

患者平時健康狀況一般，否認肝炎等肝病史。入院后肝炎標志物、EB病毒檢測等，排除肝炎及病毒感染等引起的肝損傷；腹部磁共振排除患者因膽囊、肝臟、腎臟病理改變而引起的肝損傷。考慮患者肝損傷與藥物有關。患者診斷痛風10年，每年發病1～2次，發病時僅服用少量塞來昔布膠囊，未發現不適。上次發病時間大約為半年前，服用塞來昔布約1周后病情緩解，塞來昔布肝損傷較為罕見[1]，且其半衰期為11 h[2]，停藥后約3 d，體內藥物消除約97%。患者此次發病僅口服痹克顆粒，服藥10 d后，出現皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染，伴肝功能異常，給予患者停藥保肝治療后，病情明顯好轉，故考慮肝功能異常系痹克顆粒所致，依據患者用藥情況及時間相關性，不良反應關聯性評價為可能。Naranjo評分為5分，結果判定為很可能[3]。

患者入院谷丙轉氨酶>5 ULN、R 4.8，結合膽紅素、堿性磷酸酶，考慮患者主要為肝細胞損傷型。根據2015版RUCAM量表評分為7分，判定因果關系為很可能[4]。

痹克顆粒為中成藥，主要成分為青風藤、白斂、追風傘、五匹風、知母、丹參、腫節風。其功效為清熱除濕、活血止痛。臨床用于痹病濕熱痹阻，瘀血阻絡證所致的肌肉、關節疼痛，以及類風濕性關節炎見以上證候者。其副作用尚不明確。

通過檢索中國知網、萬方數據庫，綜合文獻報道，含生物堿類、苷類、毒蛋白類、萜類、蒽醌衍生物類及重金屬類等的中藥，其自身或代謝物有肝毒性，使得藥物性肝損傷的發生概率增加。青風藤、白蘞、知母、腫節風等主要含有生物堿、皂苷及黃酮等，目前報道的不良反應以皮疹、胃腸道反應為主[5-10]，未見有引起肝功能異常的相關報道。李滿妹等[11]研究報道知母中的總黃酮可通過自身清除自由基，提高機體的內源性抗氧化能力及清除過多的氧自由基來降低谷丙轉氨酶的水平，從而減緩應激性肝損傷的發生。

丹參主要成分為水溶性的酚酸類和脂溶性的丹參酮類化合物[12]，目前文獻報道的不良反應主要為頭痛、胃腸道反應及出血等。石曉萍等[13]報道使用丹參酮IIA 磺酸鈉注射液后，患者有出現轉氨酶升高，提示肝功能可能出現異常。此外臨床也有使用含丹參的復方注射液引起藥源性肝炎的報道[14]。以上中藥成分中除含丹參復方制劑有報道藥物性肝損傷外，其余未發現明確肝損傷的報道。

近年來，中草藥相關肝損傷報道呈升高趨勢，其影響因素復雜多樣，有藥物方面因素，也有患者體質、基礎疾病、遺傳差異等機體因素[15]。痹克顆粒中具體成分及藥理活性復雜，且部分活性物質及其作用機制尚未被充分研究，毒副作用也很難預測。經查閱文獻，僅有個別成分的注射劑型致肝損傷的報道。然究竟是哪些成分引起肝損傷；是否有肝內代謝途徑；各活性成分間是否存在相互作用；藥物的炮制方法及輔料等是否在肝功能損傷中起到了一定作用；對肝功能損傷的作用機制等十分復雜，且尚不明確。另外口服劑型毒性成分在肝臟中的首關效應亦可進一步增加肝毒性，可借助現代化手段對中成藥中活性成分、藥理作用及作用機制等進一步研究，以為臨床的藥物使用提供更好的理論支持。