42例己酮可可堿注射液致患者不良反應病例分析

張小娟，許霞青，李贏

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院，河南 鄭州 450007)

己酮可可堿(pentoxifylline)是一種甲基黃嘌呤衍生物和非特異性磷酸二酯酶抑制劑，可改善血液流變學，包括降低血液和血漿黏度，降低血漿纖維蛋白原，促進纖維蛋白溶解，并能通過增強紅細胞的可擴張性和減少中性粒細胞的活化來改善血液在組織中的通透[1]。此外，己酮可可堿還具有抗炎、抗增殖和抗纖維化、提升記憶功能等[2-5]。近年來，己酮可可堿的治療適應證不斷擴大，其不良反應的報告也在增多。基于此，本文收集了2021年1月17日至2022年5月31日我院上報國家藥品不良反應監測系統有關己酮可可堿注射液所致不良反應的病例，分析了己酮可可堿注射液所致不良反應的相關因素及其發生的特點，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2021年1月17日至2022年5月31日我院上報至國家藥品不良反應監測系統的己酮可可堿所致不良反應的病例報告，共計42例。分別統計患者的基本情況(性別、年齡和過敏史)、原患基礎疾病、不良反應發生時間、累計系統器官和臨床表現、臨床轉歸情況進行綜合分析。

1.2 方法 報告類型依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》進行判定。按照《WHO藥品不良反應術語集》[6]對涉及的累及系統-器官和臨床表現進行分類，采用 Excel 軟件對數據進行統計，所得數據以例數或百分率(%)表示。

2 結果

2.1 藥品不良反應(ADR)報告類型分布 在42例ADR報告中，已知一般的ADR 35例(83.33%)，新的一般的ADR 6例(14.29%)，新的嚴重的ADR 1例(2.38%)。已知一般的ADR表現為惡心、嘔吐、頭暈、頭痛等；新的一般的ADR表現為心慌、皮膚瘙癢；新的嚴重的ADR表現為視物不清、伴有一過性失明，詳見表1。

表1 報告類型及嚴重程度[例(%)]

2.2 患者年齡、性別分布 在42例 ADR報告中，男性15例(35.71%)，女性27例(64.29%)，其中>50歲年齡35例(占83.33%)，患者年齡最小為35歲，最大為87歲；4 例患者有藥物過敏史，38例患者無藥物過敏史，詳見表2。

表2 42例ADR患者性別與年齡的分布

2.3 原患疾病分布 在42例 ADR報告中，原患疾病中以心腦血管系統疾病居多，共50 例(79.37%)；其次是內分泌系統疾病，共12例(19.05%)；外周血管疾病，共1例(1.59%)，詳見表3。

表3 42例ADR患者原患疾病分布

2.4 42例ADR報告中己酮可可堿注射液用法用量 在42例 ADR報告中，己酮可可堿均為靜脈滴注給藥，其中涉及的己酮可可堿注射液為廣州方正藥業有限公司的1種規格(5 mL：0.1 g)；42例給藥頻次均為每天1次，單次給藥劑量5～10 mL。藥物溶媒有0.9%氯化鈉注射液 250 mL(29例)、0.9%氯化鈉注射液100 mL(13例)。己酮可可堿注射液使用劑量無超說明書用量。

2.5 42例己酮可可堿注射液致ADR發生時間的分布 在42例 ADR報告中，己酮可可堿注射液致不良反應20例(47.62%)在用藥2 h內，23例(54.76%)為用藥1 d 內發生，16例(38.10%)為用藥 1～6 d 內發生，其余3 例(7.14%)為用藥 6 d 后發生。發生最快的為用藥后5 min出現寒戰、肢體麻木，立即停藥，0.5 h后患者癥狀緩解。發生在2 h內的 ADR主要表現為寒戰、肢體麻木、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、腹痛、血壓下降、面部潮紅、心悸、頭痛、頭暈、胸悶、其中1例患者出現視物不清、伴有一過性失明；發生在1 d內的ADR主要表現為惡心、皮疹、瘙癢、眼瞼水腫；發生在1～6 d內的ADR主要表現為惡心、頭暈、頭痛、心慌、心悸、呼吸困難；發生在6 d后的ADR主要表現惡心、心慌、胸悶。

2.6 42例己酮可可堿注射液致ADR累及系統-器官及臨床表現 在42例 ADR報告中，涉及臨床表現 18種，共計62例次。其中胃腸系統損害居首位，共29例，占46.77%。主要表現為惡心、嘔吐、腹痛。心血管系統損害為第2位，共11例，占17.74%。主要表現為心慌、心悸、血壓下降等。神經系統損害為第3位，共8例，占12.90%。主要表現為頭暈、頭痛、煩躁不安。其次分別為呼吸系統損害、全身性損害、視覺損害，詳見表4。

表4 42例己酮可可堿注射液致ADR累及系統-器官及臨床表現

2.7 不良反應的轉歸 在42例 ADR報告中，己酮可可堿注射液所致ADR的轉歸時間大多在停藥或對癥治療1～2 d內；經停藥或積極治療后，42例患者全部治愈或好轉，詳見表5。

表5 42例己酮可可堿注射液致ADR的轉歸結果

3 討論

在42例ADR報告中，新的一般的ADR 6例(14.29%)，新的嚴重的ADR 1例(2.38%)，己酮可可堿注射液成分較復雜，從而導致新的藥品不良反應的發生。報告中1例新的嚴重ADR，主要表現為雙眼模糊不清，伴有一過性失明。與臨床醫師探討其發生機制可能為：己酮可可堿注射液激活內源性凝血系統，促進血小板聚集，形成微血栓，從而導致局部缺血、出血。

在42例ADR報告中，涉及女性27例(64.29%)多于男性15例(35.71%)，由于收集病例的數量有限，不能完全反映性別與所致不良反應有明顯的相關性。報告中>50歲年齡段患者為不良反應的主要人群(83.33%)，這可能與己酮可可堿用于腦部血循環障礙、外周循環障礙等疾病[7]，且臨床上老年患者使用該藥的頻率較高相關。

在42例ADR報告中，有4 例患者有既往過敏史，過敏類藥物包括血塞通1例、青霉素和鏈霉素2例、螺旋霉素1例。在這4例患者中有2例患者使用己酮可可堿注射液后出現了皮疹、皮膚瘙癢，通過采取停藥、0.9%氯化鈉注射液沖管、使用地塞米松磷酸鈉注射液等抗過敏措施后，患者痊愈。由于納入病例有限，無法用數據驗證既往過敏史是否為己酮可可堿ADR的危險因素。建議臨床醫師對于既往存在血塞通、青霉素和鏈霉素、螺旋霉素等用藥過敏史的患者，加強用藥后觀察，一旦發生過敏反應，應及時停藥并采取對癥治療。

在42例ADR報告中，原患疾病為心腦血管系統疾病、內分泌系統疾病患者所占比例為98.41%，這部分患者中慢病患者所占比例較高，用藥療程長，且聯合用藥較普遍[8]，發生ADR的風險也會增加。本研究中有1例患者低血壓，此患者原患疾病有腦梗死、高血壓和糖尿病，最高血壓170/100 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)，用藥期間患者出現血壓降低(110/70 mmHg)。己酮可可堿注射液說明書注明己酮可可堿與抗高血壓藥、抗糖尿病藥物合用時，可增加降壓作用，因此，對于合并多種疾病患者在使用己酮可可堿過程中應嚴密監測血壓變化。

在42例ADR報告中，不良反應發生時間有20例發生在靜脈滴注過程中，因此，在用藥過程中，臨床醫務工作人員應嚴密監測患者的身體變化狀況，特別是監護滴注 2 h 內患者，如有異常，應立即停藥并積極采取處理措施。報告中有4例患者未停藥，僅通過減慢低速處理，癥狀得到緩解。滴入速度過快，可造成在滴注過程進入患者體內的藥量過大，且會影響體液穩態，增加不良反應的發生的風險。因此，在為患者治療時，應嚴格控制低速。42例ADR報告中所致不良反應累積系統-器官及臨床表現涉及最常見的是消化系統，主要臨床表現為 惡心、嘔吐、腹痛等，與文獻報道相同[9-11]；這與己酮可可堿注射液刺激胃腸道功能有關[12]。己酮可可堿注射液發生不良反應后，所有患者均采取了及時停藥或者有效的對癥治療，全部患者治愈或好轉。

總之，己酮可可堿引起的不良反應可發生在用藥的全過程，以胃腸道損害為主，可累及多個系統/器官。建議臨床醫務人員在使用該藥時，應注意控制輸液速度；對于老年患者(尤其是有基礎疾病的患者)，應酌情減量，并制定個體化用藥方案。當不良反應發生時，應確?；颊叩玫郊皶r救助和治療，避免嚴重的不良反應發生。