探討磷酸肌酸治療中重度新生兒缺氧缺血腦病中的作用

張 媛，徐晶玉

永城市婦幼保健院，河南 商丘 476600

新生兒缺氧缺血腦?。℉IE）多由圍生期缺氧導致血供異常所引起的，除圍生期窒息外，羊水過少、胎盤功能下降、心臟病變、肺部疾病和貧血等影響機體氧合狀態的病變也可誘發此?。?-2］?；純翰糠只蛲耆毖?，腦血流量減少或是暫停，發病后有意識障礙和肌張力異常表現，神經系統癥狀可持續24 h以上，中重度患者可出現嗜睡、驚厥、瞳孔縮小癥狀，予以腦電圖檢查，可有癇樣放電，甚至出現昏迷、原始反射消失、持續性驚厥、中樞性呼吸衰竭、對光反射遲鈍等腦干損傷組織，經腦電圖檢查可見抑制，呈現為等電位。若不及時干預，約有20%的患兒可能死亡，即便予以救治，也會存在神經系統后遺癥，影響新生兒健康成長。該疾病以缺氧為發病核心，因此臨床工作者治療此病時，多以維持內環境穩定性和臟器功能正常為原則。疾病常規治療以監測生命體征（血壓、心率、呼吸頻率和血氧飽和度等）、維持通氣功能、血糖水平為主，但對受損神經功能改善作用不明顯。藥物方案在該疾病的治療中應用普遍，可減少疾病發作，改善新生兒患者神經功能狀態［3-4］。磷酸肌酸（CP）可為腺苷三磷酸提供能量儲備，促進其水平的恢復，也可拮抗二磷酸腺苷對磷酸核糖焦磷酸合成酶抑制作用，機體處于缺血狀態時，予以外源性CP，可保護細胞結構。此外，該物質對磷脂酶有抑制作用，可穩定肌纖維膜，維持缺血心肌細胞生理狀態［5-6］。在此背景下，樣本醫院ICU 在中重度新生兒HIE治療中使用CP，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2020年8月永城市婦幼保健院收治的60例中重度新生兒HIE患兒，隨機分成兩組，每組各30例。對照組男17 例，女13 例，胎齡32～40 周，平均胎齡（36.18±2.24）周，觀察組男15 例，女15 例，胎齡33～39周，平均胎齡（36.21±2.27）周。兩組患兒一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采用常規治療，患兒存在面部青紫、呼吸困難癥狀時予以氧療；予以代謝性酸中毒患兒硫酸氫鈉；及時糾正酸堿失衡和水電解質紊亂；予以地塞米松注射以降低顱內壓，4～6 h后再次給藥，靜脈注射甘露醇，連用3次，共治療1周。觀察組聯合使用注射用CP（生產廠家：吉林英聯生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20045399，規格：1 g×2支/盒），將本品與50 mL濃度為5%的葡萄糖溶液混合后以靜脈滴注，每天給藥1次，連續用藥1周。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組患兒神經體征情況 對比兩組患兒意識、肌張力、原始反射恢復時間、驚厥與腦干癥狀消失時間。

1.3.2 兩組患兒治療前后血氣指標和陰離子間隙情況 兩組患兒治療前后使用血氣分析儀測定動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓和血氧飽和度，陰離子間隙檢測：取2 mL 肝素抗凝動脈血，陰離子總數和陽離子總數之差為陰離子間隙，按照公式：AG=Na+-（Cl-+HCO3-）計算［7］。

1.3.3 炎癥因子 治療前后抽取兩組患兒空腹靜脈血，離心處理（3 000 r/min，5 min），采集上層清晰待測，使用全自動生化分析儀測定核因子kB、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α水平，各項指標經酶聯免疫吸附試驗測得。

1.3.4 氧化應激指標 按照上述方式采集患兒空腹靜脈血并行離心處理，經硝酸還原酶法測定一氧化氮，活性氧和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶水平經蛋白印跡法檢測，收集血清，加入磷酸鹽緩沖液稀釋，蛋白濃度經蛋白質定量法檢測，行電泳、轉膜、一抗、二抗和洗膜處理后，予以化學發光反應和凝膠成像處理，實驗內參為β-action，灰度值經軟件Image J分析，其中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表達量經該指標與實驗內參灰度值比值表示。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒神經體征情況

觀察組意識恢復時間、肌張力恢復時間、原始反射恢復時間、驚厥消失時間與腦干癥狀消失時間均短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒神經體征情況（±s） h

表1 兩組患兒神經體征情況（±s） h

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值意識恢復時間9.78±1.24 6.72±1.15 9.910 0.000肌張力恢復時間10.56±1.42 8.12±1.27 7.015 0.000驚厥消失時間60.27±10.81 42.16±7.45 7.555 0.000原始反射恢復時間8.96±1.48 6.21±1.12 8.115 0.000腦干癥狀消失時間54.12±7.36 31.68±4.72 14.057 0.000

2.2 兩組患兒治療前后炎癥因子水平情況

治療前，兩組患兒血清炎癥因子水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患兒核因子kB、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α水平均下降，且觀察組各指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后炎癥因子水平情況（±s）

表2 兩組患兒治療前后炎癥因子水平情況（±s）

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值核因子kB（ng/mL）治療前23.18±2.44 23.36±2.62 0.285 0.784治療后20.12±1.78 17.20±1.96 6.041 0.000白細胞介素-6（ng/L）治療前80.92±10.18 79.78±11.16 0.413 0.681治療后50.56±7.72 33.21±5.54 10.001 0.000腫瘤壞死因子-α（ng/L）治療前30.12±3.36 29.65±3.54 0.527 0.600治療后24.21±2.68 18.15±2.12 9.713 0.000

2.3 兩組患兒治療前后氧化應激指標情況

治療前，各指標組間對比，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組治療后一氧化氮，活性氧和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前后氧化應激指標情況（±s）

表3 兩組患兒治療前后氧化應激指標情況（±s）

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值一氧化氮（μmol/L）治療前105.18±12.24 104.21±13.32 0.294 0.770治療后89.24±10.32 77.20±8.84 4.853 0.000活性氧（U/mL）治療前818.24±90.78 822.16±88.32 0.170 0.868治療后687.64±70.68 512.21±52.45 10.917 0.000煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（灰度值比值）治療前0.82±0.11 0.84±0.12 0.673 0.504治療后0.56±0.08 0.30±0.05 15.095 0.000

2.4 兩組患兒治療前后血氣指標和陰離子間隙情況

患兒治療前血氣指標和陰離子間隙比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患兒治療后動脈氧分壓和血氧飽和度上升，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前后血氣指標和陰離子間隙情況（±s）

表4 兩組患兒治療前后血氣指標和陰離子間隙情況（±s）

組別對照組（n=30）觀察組（n=30）t值P值動脈氧分壓（mmHg）治療前72.48±8.15 72.54±8.21 0.028 0.977治療后83.16±6.32 90.12±5.78 4.451 0.000動脈二氧化碳分壓（mmHg）治療前52.27±4.68 52.72±4.75 0.370 0.713治療后44.16±3.56 35.18±4.32 8.786 0.000血氧飽和度（%）治療前88.92±6.54 88.96±8.48 0.020 0.984治療后93.78±3.42 96.12±2.27 3.122 0.003陰離子間隙（mmol/L）治療前24.78±4.32 25.12±4.18 0.310 0.758治療后19.56±2.78 15.27±1.78 7.118 0.000

3 討論

新生兒HIE可導致新生兒病殘，嚴重影響新生兒生命安全?；純翰∏殡S日齡、嚴重性和持續時間的變化而不同［8］。發病后以意識障礙、原始反射和肌張力異常、腦干癥狀為主要表現，嚴重時可導致患兒意識不清，呈昏迷狀態，12 h內頻繁驚厥，即便予以相應的治療，仍有不同程度后遺癥，影響新生兒健康成長［9-10］。為此，需探討一種更為安全有效的治療方式，以控制病情發展，改善預后。

CP 中含有氨基磷酸鍵，能量高，經細胞可水解，可產生12 000 kal/mol 以上的能量，為細胞增殖提供能量［11］。CP產生能量的途徑主要有［12］：經肌酸磷酸激酶催化，CP 可與二磷酸腺苷結合，轉化為肌酸和三磷酸腺苷，此反應主要在線粒體膜間隙、胞漿膜、肌漿網和肌原纖維出現，可承載細胞能量，為鈣離子通透和通道提供所需能量，也可促進肌動蛋白—肌球蛋白絲滑行。CP 在腦組織中含量較高，通過研究該物質在不同組織中的分布，可見CP 主要分布在心臟、腦、腎臟和骨骼肌等處，肝、肺內蓄積量相對較少，這一特性使其被用來保護心肌、腦、腎臟和骨骼肌［13］。CP 進入細胞后，可維持高能磷苷水平，其含有的酶可對5’-核苷酸合成予以抑制，內源性CP不足時，可補充外源性CP，提供能量。

疾病發展過程中可引起氧化應激反應，氧自由基大量釋放，氧化和抗氧化平衡紊亂，可引起中性粒細胞浸潤，增加蛋白質分泌量，加重原有疾病［14］。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶為復合酶，其水平在氧化應激狀態下迅速上升，也可增加機體活性氧釋放量。心肌細胞缺血缺氧時，可導致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶水平提高，使得心肌細胞凋亡，予以抑制劑可有效保護?；钚匝跏菣C體代謝有害產物，機體內分泌紊亂、代謝異常時，該物質于體內大量堆積，對蛋白質和不飽和脂肪酸予以氧化，損傷機體組織。一氧化氮存在于多種細胞，其水平較低時，可保護神經細胞，增強其活性，濃度較高時，可產生神經毒性作用。上述對比顯示，觀察組各項氧化應激指標水平更低，主要是因為CP 對患者相關桐廬信號傳導有抑制作用，可減少氧自由基大量釋放對機體組織的損傷，改善氧化應激狀態。

核因子kB 途徑經活性氧激活，在多條信號通路作用下，白細胞介素-6炎性因子大量分泌。在微血管系統上發揮作用，刺激細胞因子和黏附因子釋放，激活凝血系統，引起機體微循環障礙，導致血栓，影響腦血管功能。上述對比顯示。兩組患兒藥物治療后，血清炎癥因子水平下降，觀察組核因子kB、白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α水平更低，分析其原因可能是CP 對相關信號通路有抑制作用，降低炎性因子水平，緩解炎癥反應所致機體損傷。劉利利［15］研究發現，予以新生兒缺血缺氧性腦病患者磷酸肌酸鈉，患兒白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α水平更低，與本研究觀點基本一致。

綜上所述，在中重度新生兒HIE治療中使用CP，可緩解神經功能癥狀，降低炎癥因子和氧化應激指標水平，改善血氣指標和陰離子水平作用明顯。