非典型肺泡蛋白沉積癥一例報道并文獻復習

吳嘉昊，王菊，楊濰，劉曉麗，張龍舉*

肺泡蛋白沉積癥（PAP）是一種可導致低氧血癥性呼吸衰竭的肺部疾病，主要由于肺泡內巨噬細胞功能受損，導致肺泡內脂蛋白降解減少引起脂蛋白物質沉積，進而損害肺氣體交換能力。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的激活，對肺泡巨噬細胞的成熟起著重要作用，GM-CSF信號通路的阻斷或任何原因引起的肺泡巨噬細胞功能紊亂，均會導致PAP的發生[1-3]。然而，PAP是臨床罕見病，癥狀無特異性，容易誤診，國內外尚無統一標準治療方法。本文收集1例確診為PAP患者的臨床資料，并系統檢索國內近30年的文獻，分析其臨床表現、診斷及治療方式，以提高臨床醫生對該病的診治、管理能力。

1 病例簡介

患者，女，38歲，因“反復咳嗽20月余，再發伴胸悶14 d”于2020-10-22入院。胸部CT檢查示雙肺多發炎癥（圖1），以“社區獲得性肺炎”收住院。入院完善相關檢查：結核抗體IgG弱陽性，纖維支氣管鏡刷片檢查見抗酸桿菌，痰結核分枝桿菌核酸弱陽性，結核菌感染T細胞斑點試驗（T-SPOT）陽性。診斷為“繼發性肺結核”，院外規律抗結核治療1年。14 d前無明顯誘因干咳加重，咳少量白色黏痰，伴胸悶。門診胸部CT檢查示胸膜下病變，肺野外帶團絮狀致密影，較20月余前無明顯變化。查體：生命體征平穩，口唇無發紺，胸廓對稱無畸形，桶狀胸，雙側語顫對稱減弱，雙肺叩診呈清音，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，雙側語音共振減弱，余查體未見異常。實驗室檢查：肺炎支原體IgM、肺炎衣原體IgM抗體陽性。抗中性粒細胞胞漿抗體核周型1∶10陽性，抗核抗體均質型1∶100陽性。涎液化糖鏈抗原（KL-6）：875 U/ml（參考值≤500 U/ml）。肺泡灌洗液高通量測序（NGS）示鏈球菌屬相對豐度25.2%、普氏菌屬相對豐度23.0%、放線菌屬相對豐度23.0%、梭桿菌屬相對豐度13.7%、韋榮球菌屬相對豐度9.0%。血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、血液電解質、空腹血糖、肝腎功能、凝血功能、心肌酶譜、腫瘤五項、結核抗體IgG、痰抗酸染色及結核分枝桿菌核酸檢測未見異常。纖維支氣管鏡下見支氣管黏膜炎性改變，支氣管肺泡灌洗液（BALF）清亮透明，纖維支氣管鏡刷片抗酸染色未見異常。給予舒張支氣管、止咳等對癥治療，癥狀及影像學檢查結果較前未見明顯好轉。故進一步行肺穿刺活檢，病理檢查示肺泡腔纖維蛋白樣滲出物（圖2）。為進一步明確診斷，轉胸外科行左肺上葉楔形切除術，術后病理檢查診斷為PAP。免疫組化：CK廣（肺泡上皮細胞+），CD68（組織細胞+）；特殊染色：過碘酸雪夫反應（PAS）（+），六胺銀（-），剛果紅（-）（圖3）。術后給予GM-CSF霧化吸入，125 μg/次，2次/d，持續7 d，癥狀好轉后出院。院外繼續上述霧化方案維持治療，持續1周，間斷1周。1個月后門診復查，一般情況可，病情穩定，雙肺多發病變較前稍有吸收，后失訪。

圖1 胸部CT檢查結果Figure 1 Chest CT scan results

圖2 肺穿刺活檢病理結果示肺組織內見不定形紅染物質沉積（HE染色，×200）Figure 2 Pathological results of lung biopsy showed red-colored amorphous substance deposition in lung tissue

圖3 肺組織特殊染色結果：紅染物質PAS陽性（×400）Figure 3 Special staining of lung tissue：red-color substancesare PAS-positive

2 文獻復習

2.1 檢索策略 系統查閱中國知網（CNKI）、維普網、萬方數據知識服務平臺，以“肺泡蛋白沉積癥”為關鍵詞對1990年1月至2021年9月發表的中文文獻進行檢索，通過去重并刪除資料不全文獻，結合臨床癥狀、影像學表現及病理組織學結果最終納入114篇文獻（納入的文獻請掃描文章首頁二維碼），合計866例患者，外加本院確診1例，共867例患者，分析其臨床表現、診斷及治療方式。

2.2 臨床表現 最常見的臨床癥狀為氣喘或進行性呼吸困難（660/867，76.1%），主要體征為肺部濕啰音（225/867，26.0%），詳見表1。

表1 867例患者臨床表現Table 1 Clinical manifestations of 867 patients with alveolar proteinosis

2.3 診斷方法 782例患者經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）或BALF PAS染色陽性確診（90.2%），56例患者經胸腔鏡或開胸肺活檢確診（6.5%），28例患者經皮肺穿刺確診（3.2%）。1例患者在排除繼發疾病后依據臨床癥狀、典型影像學“鋪路石”征象及霧化吸入GM-CSF治愈診斷。

2.4 治療方式與并發癥 主要治療方式為全肺灌洗術（whole lung lavage，WLL），因病情復發或療效不佳，1例患者行多次WLL，故共528次WLL。其中17次發生并發癥，發生率為3.2%。霧化吸入GM-CSF者未見不良反應。皮下注射GM-CSF報道了不良反應，均為白細胞計數升高，最高為33.19×109/L。在654例治療方式明確的患者中共438例行WLL（67.0%）；僅對癥或特殊治療（抗結核、抗真菌或化療）為18.0%（118/654）；纖維支氣管鏡下分段肺灌洗為9.2%（60/654）；未治療為4.1%（27/654）；霧化吸入GM-CSF為2.6%（17/654）；皮下注射GM-CSF為1.7%（11/654）。

3 討論

PAP是臨床罕見病，患病率因地區而異，為每百萬居民4～40例，發病率為每年每百萬居民0.2例[2]。成人多呈隱匿性慢性進展，從癥狀出現到確診期間極易誤診，因雙肺多發高密度影，多誤診為感染性肺炎，其次為間質性肺炎和肺結核。因PAP患者的易感性，多合并肺部感染，抗感染治療雖可減輕臨床癥狀，但對肺內病變的吸收無明顯效果。當誤診為肺結核或間質性肺炎時，抗結核或激素治療并不會減少肺內病變的吸收，反而會增加不良反應。研究表明，糖皮質激素對PAP治療無效[4]，且糖皮質激素的長期應用會增加感染的風險，加重臨床癥狀。但對重度PAP合并感染者，在抗生素治療背景下，短期激素療法能否改善病情暫不清楚，有待進一步臨床研究驗證。但當藥物治療無效，影像學檢查提示病變嚴重而肺部體征少時，應考慮PAP可能。雖然成人PAP多為自身免疫性疾病，但很少合并其他臨床內科疾病，且很少與其他免疫性疾病相關[2]。PAP最常見的臨床癥狀為氣促或進行性呼吸困難，重度患者易合并感染，這與肺泡內巨噬細胞受損、免疫功能下降和脂蛋白物質沉積有關。因此，當患者出現發熱，尤其是高熱時，要考慮繼發感染的可能，但發熱也可能是疾病本身的表現，需綜合考慮。文獻報道約1/3的PAP患者為無癥狀者[5-6]，但本研究無癥狀者較少，可能與無癥狀者就診率低有關。肺部常可聞及濕性啰音，與易感性有關，部分可見發紺或杵狀指，因長期慢性缺氧所致。

血清學檢查方面，抗GM-CSF抗體水平的升高對于自身免疫性PAP診斷的特異度和靈敏度接近100%[7]，但多數醫院未開展，故未對867例患者進行臨床分類。纖維支氣管鏡是診斷PAP必不可少的手段，且BALF多為典型乳白色牛奶樣渾濁液體，并含有大量PAS染色陽性的非細胞嗜酸性脂蛋白物質沉積[8-10]，因此目前臨床上多數病理診斷依靠TBLB或BALF PAS染色陽性確診，其次還可經胸腔鏡、開胸手術或經皮肺穿刺活檢術診斷。本文報道的這例患者影像學為非典型肺野外帶團絮狀致密影，且BALF未見典型乳白樣渾濁，可能由于病變多位于肺野外帶所致，故確診依靠胸腔鏡肺活檢術。多數患者肺功能出現異常，表現為限制性通氣功能障礙伴彌散功能減退。

目前，國際上并沒有對于PAP的標準化治療方案，但與其他肺部疾病一樣，戒煙和預防感染是第一要務。成人多呈慢性隱匿性進展，且有自發緩解的可能，癥狀輕微且無明顯身體功能損害者，可通過門診評估定期隨訪。而中、重度者應采取積極態度，大多數學者認為在休息或輕度活動時出現低氧血癥應作為治療的一種指征，如靜息狀態動脈血氧分壓（PaO2）<65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、肺泡動脈氧分壓差〔P（A-a）O2〕>40 mm Hg或肺內分流 >10%[11]。WLL 仍是PAP的一線治療方法[12]，手術在全麻下進行，采用雙腔插管通氣，在單肺通氣的情況下通過物理沖洗的方式清洗掉肺泡中的脂蛋白物質，從而改善肺功能，當病情嚴重不能耐受單肺通氣時，可采用體外膜肺氧合（ECMO）改善灌洗過程，文獻報道的4例患者在ECMO下行WLL術，治療效果肯定，均未發生不良反應。WLL治療相關并發癥包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、感染、肺水腫、術中嚴重低氧血癥、血壓下降、氣胸或液氣胸等。WLL不良反應發生率較低，本研究納入分析的文獻中共行528次WLL，并發癥的發生率為3.2%。其中1例患者在間斷發熱下行WLL后出現畏寒、高熱及頭痛，后診斷為鼻疽奴卡菌腦膿腫，提示當局部存在感染病灶時，WLL有感染擴散的風險，手術應在感染完全消除的情況下進行，以免造成嚴重后果。局麻下支氣管鏡節段肺灌洗也可用于PAP治療，主要為癥狀較輕或無法行WLL時，最高灌洗次數可高達30余次，有時操作過程困難且患者耐受性差，表現為不能控制的劇烈咳嗽，但具有操作簡單及經濟實惠等優點。霧化吸入GM-CSF是二線治療，補充體內GM-CSF刺激肺泡內巨噬細胞的成熟，進而消除肺泡內脂蛋白樣物質。SHENG等[13]的Meta分析表明，霧化吸入GM-CSF較皮下注射更高效、安全。霧化吸入直接作用于局部，能更好地減少全身不良反應，提高治療的依從性并降低患者耐受性，但起效時間較長，多在4～12周才有明顯改善，在WLL治療后復發、無法行WLL或WLL治療后均可使用。日本一項全國性、多中心的Ⅱ期試驗納入的35例患者中29例行霧化吸入GM-CSF后，未行進一步治療，病情穩定1年未復發[14]。納入的文獻中報道了1例患者霧化吸入GM-CSF治療后，2年病情穩定未復發，提示對因治療可能會降低復發風險。因此，霧化吸入GM-CSF是安全、有效的，并會提供持續治療效果，在未來具有很大潛力。WLL后也可聯合GM-CSF治療，有研究表明WLL可改善肺泡內微環境提高霧化吸入療效，使癥狀得到更大改善[5]。除上述治療外，對癥支持治療也很關鍵，由于肺部易發生感染，患者易發生重癥感染和呼吸衰竭，因此抗感染、吸氧、舒張支氣管和呼吸支持治療也尤為重要。當合并血液系統或惡性腫瘤時，針對原發疾病的治療往往可穩定病情，降低復發風險。但合并結核、真菌等感染時，提示機體免疫功能極度低下，臨床預后不良。

綜上所述，PAP是臨床罕見病，容易誤診，部分患者病情易反復發作，多數臨床進展緩慢，少數繼發或先天性原因者病情進展迅猛，易合并嚴重感染所致呼吸衰竭死亡。臨床懷疑PAP時應盡早行纖維支氣管鏡檢查以盡快確診，WLL是治療中、重度患者的一線療法，經積極治療和隨訪，多數成人預后良好，可達臨床穩定。

作者貢獻：吳嘉昊進行數據整理、結果分析，撰寫論文，負責論文的修訂；王菊提供本文病例，并進行文獻的初步篩選；楊濰進行二次文獻的檢索、篩選，數據的收集；劉曉麗提供病理診斷指導；張龍舉進行文章的構思與設計，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。