減肥手術增加骨折發(fā)生風險的薈萃分析

袁麗君，魏文靜，張俠，傅睿媛，陳秋

據(jù)統(tǒng)計，1975—2016年全球肥胖患病率從1%上升至6%～8%，同期，男性肥胖率從3%上升到11%，女性肥胖率從6%上升到15%[1]。中國、印度、尼日利亞、美國等是肥胖患病率較高的國家，研究表明，肥胖與糖尿病、高血壓、卒中等疾病的發(fā)生密切相關[1-4]。有多種方法可以幫助患者減肥，包括生活方式干預、藥物干預和減肥手術等。1953年，美國進行了世界上第1例減肥手術，采用的是空回腸旁路術（JIB），后又相繼出現(xiàn)胃旁路術（RYGB）、垂直捆綁胃成形術（VBG）、膽胰分流術（BPD）、十二指腸轉(zhuǎn)位術（DS）、可調(diào)節(jié)胃束帶術（AGB）、袖狀胃切除術（SG）等多種術式。到目前為止，已經(jīng)有50多種手術類型被建議和嘗試治療病態(tài)肥胖[5]。目前關于減肥手術是否會增加骨折發(fā)生風險存在爭議，減肥手術可能是增加骨骼脆性和骨折發(fā)生風險的原因之一，有研究顯示，接受減肥手術的患者術后骨折發(fā)生率更高，血清骨吸收標志物、維生素D、骨密度水平更低，骨量周轉(zhuǎn)率和總吸收增加[6-11]；然而，也有研究結(jié)果顯示減肥手術并未增加骨折發(fā)生風險[12-13]。本研究將既往相關性研究綜合分析，探討二者的關系，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究受試者年齡≥18歲，男女不限；（2）研究樣本≥10例；（3）研究結(jié)果包括減肥手術后骨折發(fā)生情況的統(tǒng)計；（4）研究記錄了不同減肥手術類型患者的骨折發(fā)生情況，或?qū)邮苓^減肥手術的患者與未接受減肥手術的患者骨折發(fā)生情況進行了記錄和比較；（5）獨立研究，若是重復性研究則使用最新發(fā)表的數(shù)據(jù)；（6）研究類型為隊列研究、病例對照研究和隨機對照研究（RCT）。排除標準：（1）綜述、薈萃分析、單一病例報告、信件、評論等非試驗性研究；（2）剔除研究質(zhì)量差、記錄信息過少、無法利用的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2010年1月至2021年11月。檢索詞主要包括2個檢索組面：[“Bariatric surgery”O(jiān)R“Metabolic surgery”O(jiān)R“Sleeve gastrectomy”O(jiān)R“Gastric bypass”O(jiān)R“gastric banding”O(jiān)R“RYGB”O(jiān)R“gastric sleeve”]AND[“f racture”O(jiān)R“BMD”O(jiān)R“DXA”O(jiān)R“osteoporosis”O(jiān)R“bone”]。未對語言進行限制。

1.3 文獻篩選與資料提取 參照納入、排除標準，由2名研究人員獨立篩選文獻，并對篩選出來的文獻進行數(shù)據(jù)提取。當存在分歧時，邀請第3名研究者參與討論解決問題。主要提取信息包括：第一作者、發(fā)表時間、區(qū)域、研究類型、手術時間、平均年齡、手術類型、納入研究例數(shù)、骨折例數(shù)、中位隨訪時間、紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評分/Jadad評分。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由2名研究人員運用NOS評估隊列研究和病例對照研究的質(zhì)量，滿分為9分，≥6分被認為是高質(zhì)量研究[14]。使用Jadad量表對RCT進行評估，滿分為7分，≥4分被認為是高質(zhì)量研究[15]。評分結(jié)果如出現(xiàn)分歧，與第3名研究者討論決定。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用RevMan 5.3軟件、Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。使用Higgins I2來量化異質(zhì)性[16]，當檢測到明顯異質(zhì)性時（I2≥50%）采用隨機效應模型，進行敏感性分析以確定異質(zhì)性來源，否則采用固定效應模型（I2<50%）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。根據(jù)是否進行了減肥手術及組間基線BMI是否存在統(tǒng)計學差異，分別對骨折發(fā)生風險進行Meta分析。根據(jù)隨訪時間、減肥手術類型進行亞組分析。繪制漏斗圖、Egger's[17]檢驗和 Begg's[18]檢驗來評估文章潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 根據(jù)文獻檢索策略，共檢索到相關文獻2 117篇，最后納入符合標準的文獻15篇[19-33]，包括491 481例研究對象。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 納入的15項文獻均為英文文獻，其中包括12篇隊列研究[20-30，33]、2 篇病例對照研究[31-32]和 1 篇 RCT[19]。對納入研究的第一作者、發(fā)表時間、區(qū)域、手術時間、平均年齡等基本信息進行了統(tǒng)計，骨折情況為本研究主要觀察指標，手術類型、不同手術類型的骨折情況、中位隨訪時間、不同隨訪階段骨折情況等為次要觀察指標。除了CHIN等[30]的研究外，其他文獻均描述了手術類型。LU等[26]將研究對象接受的減肥手術類型分為限制性手術和非限制性手術兩大類。根據(jù)NOS細則對這12篇隊列研究和2篇病例對照研究進行評分，由于納入的研究對象既往存在骨折或骨質(zhì)疏松病史、研究隨訪時間較短等原因扣除1～3分，但總體文獻質(zhì)量較高，評分均在6分以上。根據(jù)Jadad量表細則對唯一一篇RCT[19]進行評分，由于盲法設計缺陷等問題被評為4分。納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價Table 1 Basic characteristics of the included articles

納入的文獻中CHIN等[30]、KHALID 等[22]、LALMOHAMED等[24]研究結(jié)果顯示手術組較肥胖組骨折事件更少，其中前2項研究結(jié)果顯示減肥手術與骨折發(fā)生風險降低相關，第3項研究結(jié)果示減肥手術對骨折無明顯影響。CHIN等[30]研究未描述采用何種手術類型。LALMOHAMED等[24]研究平均隨訪時間較短，僅有2.2年，需進行亞組分析。KHALID等[22]納入的部分研究對象合并骨質(zhì)疏松等骨骼相關疾病，其治療、用藥情況等未進行統(tǒng)計與說明，中位隨訪時間也較短（3年），將影響Meta分析結(jié)果。AHLIN等[28]研究施行的手術類型有3種，且在該研究中GBP手術類型骨折發(fā)生風險最高，相比其他組高出了近2倍，需進行亞組分析。

2.3 納入文獻數(shù)據(jù)來源 本研究納入的研究數(shù)據(jù)來自聯(lián)邦醫(yī)療保險、英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫、瑞典國家糖尿病登記冊（NDR）、瑞典衛(wèi)生保健中心、法國國家住院患者數(shù)據(jù)庫、卡塔爾肥胖和代謝手術中心（BMSC）數(shù)據(jù)庫、魁北克綜合慢性病監(jiān)測系統(tǒng)（QICDSS）的管理數(shù)據(jù)庫、赫爾辛基大學中心醫(yī)院外科-佩賈斯醫(yī)院等。

2.4 Meta分析結(jié)果 本研究納入分析的文獻中12篇文獻設有接受減肥手術組和未接受減肥手術組（肥胖組+非肥胖組），其中10篇文獻[22-30，32]組間基線BMI無差異，分為手術組（137 239例）與肥胖組（159 066例），異質(zhì)性較大（P<0.01，I2=94%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示手術組與肥胖組骨折發(fā)生風險比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR（95%CI）=1.21（1.00，1.46），P=0.05〕，見圖2。4篇文獻[30-33]組間基線BMI有差異，分為手術組（14 796例）與非肥胖組（132 124例），有輕度異質(zhì)性（P=0.26，I2=25%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示手術組骨折發(fā)生風險較正常組高，差異有統(tǒng)計學意義〔RR（95%CI）=1.73（1.59，1.89），P<0.01〕，見圖3。

圖2 手術組和肥胖組骨折發(fā)生風險Meta分析的森林圖Figure 2 Forest plot in Meta-analysis assessing fracture risk in bariatric surgery group and obesity group without bariatric surgery

圖3 手術組和非肥胖組骨折發(fā)生風險Meta分析的森林圖Figure 3 Forest plot in meta-analysis assessing fracture risk in bariatric surgery group and non-obesity group without bariatric surgery

將組間基線BMI無差異的10篇文獻中去除KHALID 等[22]、LALMOHAMED 等[24]、AHLIN等[28]、CHIN 等[30]研究后異質(zhì)性明顯下降（P=0.24，I2=25%），采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示手術組骨折發(fā)生風險高于肥胖組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR（95%CI）=1.38（1.31，1.46），P<0.01〕，見圖4。

圖4 手術組和肥胖組骨折發(fā)生風險Meta分析的森林圖（異質(zhì)性較大文章被剔除后）Figure 4 Forest plot in meta-analysis assessing the fracture risk in bariatric surgery group and obese group without bariatric surgery （after excluding articles with large heterogeneity）

2.5 亞組分析

2.5.1 隨訪時間與骨折發(fā)生風險 有3篇文獻[24，26，29]對各個隨訪時段的骨折發(fā)生情況進行了記錄，各時段組間比較，異質(zhì)性不顯著，采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，手術組和肥胖組術后2年內(nèi)〔RR（95%CI）=1.05（0.89，1.24），P=0.56〕及術后2～5年〔RR（95%CI）=1.16（1.00，1.35），P=0.05〕的骨折發(fā)生風險相當，手術組術后5年后骨折發(fā)生風險高于肥胖組〔RR（95%CI）=1.50（1.23，1.84），P<0.001〕，見圖5。

圖5 手術組和肥胖組不同隨訪時間骨折發(fā)生風險Meta分析的森林圖Figure 5 Forest plot in meta-analysis assessing the risk of fracture in patients with bariatric surgery and obese patients without bariatric surgery based on follow-up time

2.5.2 手術類型與骨折發(fā)生風險 共8篇文獻[19-22，28-29，32-33]記錄了手術類型，部分文獻手術類型組間比較異質(zhì)性較高，故采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，RYGB術式骨折發(fā)生風險高于AGB術式〔RR（95%CI）=1.31（1.15，1.50），P<0.01〕 和 SG術 式〔RR（95%CI）=1.77（1.55，2.02），P<0.01〕，差異有統(tǒng)計學意義；GB術式骨折發(fā)生風險低于胃轉(zhuǎn)流術（GBP）術式〔RR（95%CI）=0.54（0.41，0.71），P<0.01〕，差異有統(tǒng)計學意義；GB、GBP術式與VBG術式骨折發(fā)生風險相當〔RR（95%CI）=0.84（0.65，1.10），P=0.20；RR（95%CI）=1.55（0.88，2.73），P=0.13〕，見圖6。

圖6 不同手術類型患者發(fā)生骨折風險的Meta分析的森林圖Figure 6 Forest plot assessing the risk of fracture in patients with bariatric surgery by type of surgery

2.6 發(fā)表偏倚 繪制骨折發(fā)生情況漏斗圖并做Begg's和 Egger's 檢驗描述其發(fā)表偏倚。漏斗圖分布較對稱，見圖7，Begg's檢驗（P=0.631）和Egger's檢驗（P=0.720）分析結(jié)果表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖7 骨折風險漏斗圖Figure 7 Funnel plot assessing the publication bias in meta-analysis

3 討論

隨著肥胖率的逐年遞增，減肥手術成為許多肥胖患者減重的選擇，明確減肥手術后可能存在的風險，對于臨床上行減肥手術后的患者骨折防治工作具有一定的指導意義。本研究納入了最新的相關文獻，并根據(jù)基線BMI情況、隨訪時間、手術類型分別對骨折發(fā)生情況進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示接受減肥手術患者和未接受減肥手術患者的骨折發(fā)生風險無明顯差異；其次，本研究明確了術后不同隨訪時間節(jié)點骨折發(fā)生風險的差異、不同手術類型骨折發(fā)生風險的差異。既往也有此方面的薈萃分析，但均未考慮組間BMI差異等因素。

本研究結(jié)果顯示，與未接受減肥手術的肥胖患者、未接受減肥手術的非肥胖患者相比，接受減肥手術的患者骨折發(fā)生風險顯著增加，但仍不能肯定“肥胖是骨折的保護因素”這種說法。有研究顯示減肥術后全身骨密度及髖部骨密度均會降低，研究對象在隨訪期間可能會并發(fā)影響骨密度的相關疾病，術后患者跌倒風險增加等因素均會增加骨折發(fā)生風險[34]。本研究納入的文獻中關于受試者研究起始、隨訪結(jié)束時、隨訪期間各時段時BMI等相關數(shù)據(jù)記錄不完整，尚需更多的研究以明確。

關于時間與骨折發(fā)生風險的關系。本研究顯示，手術5年之后接受減肥手術患者的骨折發(fā)生風險明顯高于未接受手術者。減肥手術對于骨折發(fā)生風險的不利影響或在短期內(nèi)尚未顯現(xiàn)。由于本研究納入的文獻中對各時段骨折情況進行記錄的文獻較少，隨訪時間也不足夠長，對于更長隨訪期間內(nèi)骨折發(fā)生風險隨時間呈何種變化尚不清楚。既往有研究提出，骨丟失的預防應從術后前幾個月開始，這是一個與嚴重的肌肉丟失和增加骨轉(zhuǎn)換相關的時期，需更多的研究來探究二者關系[34]。本研究納入的15篇文獻[19-33]中，14篇文獻[19，21-33]對研究對象性別進行了描述，女性占60%～85%，平均年齡多在40～60歲，考慮女性進入到圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期后由于體內(nèi)激素水平變化等原因，會導致骨質(zhì)流失嚴重，骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生風險顯著增加。因此對于接受減肥手術的患者，尤其是女性患者，長期隨訪、定期篩查很有必要。

關于手術類型與骨折發(fā)生風險的關系。本研究顯示不同減肥手術類型帶來的骨折發(fā)生風險也存在差異。有研究人員提出，所有限制性的手術實際上是吸收不良性的，而所有吸收不良性的手術是限制性的[35]。筆者比較認同這種說法，故未將納入的研究中采用的手術類型據(jù)此分類。減肥手術基本是通過手術改變胃腸道結(jié)構(gòu)，減少胃容量和/或小腸長度，降低饑餓感、抑制食欲、抑制胃腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而達到減重的效果。不同手術類型其適應證、手術效果、術后并發(fā)癥等均會有所差異。本研究結(jié)果示RYGB、GBP帶來的骨折發(fā)生風險較高，但本研究統(tǒng)計到的手術類型有限，數(shù)據(jù)也不甚充足，何種手術類型對骨折發(fā)生風險影響最小尚不可籠統(tǒng)斷定，需更多研究來支持。

本研究納入的文獻大部分是隊列研究，但整體研究質(zhì)量較高，病例多來源于國家醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，研究結(jié)果相對可靠，結(jié)論具有說服力。納入的文獻基本情況不統(tǒng)一，也會使得最終得出的結(jié)論與實際情況存在出入。本研究納入分析的文獻量不多，尚需更多的研究以充實此類薈萃分析。期待更多關于減肥手術與骨折發(fā)生風險的RCT、隊列研究等，在納入研究對象時考慮組間BMI水平、年齡、性別等情況，限制年齡段及性別，進而使結(jié)果更可靠。

作者貢獻：袁麗君進行文章的構(gòu)思與設計，提出研究方向；陳秋進行研究的實施與可行性分析；魏文靜、張俠進行數(shù)據(jù)收集、整理，論文的撰寫；袁麗君、傅睿媛進行統(tǒng)計學處理、結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂；袁麗君、陳秋負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。