非侵入性腦刺激對孤獨癥譜系障礙治療效果的系統評價及網狀Meta分析

李玲玲，黃海量*，于瑩，賈雨琦，劉志遙，石鑫，王方琪，劉鑫玥

美國精神疾病診斷與統計手冊第5版（DSM-Ⅴ）將孤獨癥譜系障礙（ASD）定義為交互性社交交流和社交互動的持續損害以及存在受限的、重復的行為、興趣或活動模式，屬神經發育障礙范疇[1-2]。據報道，近些年ASD患病率穩步上升[3]，2021年美國疾病控制與預防中心統計0～8歲兒童ASD患病率達1/44[4]，發達國家患病率約為1.5%[5]，給個人、家庭和社會帶來巨大負擔。現階段，ASD的治療方法主要包括抗精神病藥、抗抑郁藥、興奮劑和行為療法等[6]，然而患者恢復程度不一，效果亦十分有限。

非侵入性腦刺激（NIBS）主要通過電場或磁場調節大腦皮質興奮性，具有無創性、易操作、并發癥少等優勢[7]，臨床應用前景十分廣泛。其中，重復經顱磁刺激（rTMS）和經顱直流電刺激（tDCS）是NIBS最為常用的兩種方法[8]。rTMS和tDCS略有不同[9]，rTMS按照固定頻率連續發放多個脈沖刺激，利用磁場作用于大腦皮質產生感應電流來改變皮質神經細胞的動作電位，從而影響腦內代謝和神經活動[10]。rTMS通過不同的頻率達到興奮或抑制的作用，即高頻增強皮質的興奮性，易化局部神經元，低頻則降低皮質的興奮性，抑制局部神經細胞的活動[11]。而tDCS是一種利用持續性低強度直流電刺激大腦皮質，調節神經元跨膜電位，導致其發生去極化或超極化，進而改變神經可塑性和皮質興奮性的物理刺激技術[12]。其通過電極的位置不同而達到興奮或抑制的作用，陽極置于患側，細胞靜息膜電位去極化，增加刺激部位神經元興奮性，陰極刺激則引起神經元膜電位超極化，降低皮質興奮性[13]。

既往研究表明，與對照組相比，NIBS能改善ASD[14]。但也有研究顯示，經NIBS干預后無明顯治療作用[15]。目前，雖已有一些研究探討NIBS對ASD的康復療效，但大部分研究是NIBS與偽刺激的雙臂研究，不同NIBS之間的對照研究甚少，故缺乏不同NIBS的療效比較。由于目前尚無循證依據，這讓臨床康復工作者在NIBS中難以抉擇。因此，本研究通過循證醫學的方法，系統評價NIBS對ASD的康復療效，比較不同NIBS對ASD患者的療效差異，為NIBS在ASD疾病康復中的應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網和中國生物醫學文獻數據庫，搜集所有NIBS改善ASD的隨機對照試驗（RCT），并通過閱讀相關綜述及其參考文獻等途徑進行文獻補充。按照醫學主題詞結合自由詞的方式靈活檢索各數據庫，檢索時間均為數據庫建庫至2021年12月。

以PubMed數據庫為例，檢索策略為：#1：“autism spectrum disorder”[MeSH]OR autism spectrum disorders OR autism OR autistic disorder OR autistic spectrum disorder OR autistic spectrum disorders OR disorder，autistic spectrum；#2：“transcranial direct current stimulation”[Mesh]OR “transcranial magnetic stimulation”[Mesh]OR repetitive transcranial magnetic stimulation OR repetitive transcranial magnetic OR transcranial direct current OR noninvasive brain stimulation OR noninvasive brain stimulation OR transcranial electrical stimulation OR rTMS OR tDCS OR TMS OR NIBS；#3：“randomized controlled trial”[MeSH]OR random OR random allocation OR RCT OR RCTs；#4：#1 and #2 and #3。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：（1）研究類型，NIBS改善ASD的RCT，限中英文文獻。（2）研究對象，明確診斷為ASD患者，符合DSM-Ⅴ的診斷標準[2，16]。（3）干預措施，對照組接受常規康復治療，試驗組在對照組的基礎上增加NIBS（包括tDCS和rTMS）。（4）結局指標，主要結局指標：孤獨癥行為檢查量表（ABC）、兒童孤獨癥評定量表（CARS）、自閉癥治療評估表（ATEC）；次要結局指標：發育商（DQ）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）、失匹配負波（MMN）的潛伏期和幅值。

排除標準：（1）自身前后對照、隊列研究、病例對照研究及橫斷面研究等非RCT；（2）基線無可比性或未報道基本情況的文獻；（3）設計不嚴謹或統計方法不恰當的文獻；（4）數據不完整、與作者聯系后無法獲取原始數據及全文的文獻；（5）無相應結局指標的文獻；（6）診斷標準、干預時間及干預方案不明確的文獻；（7）重復發表的文獻；（8）會議摘要、動物實驗、試驗方案、專家經驗總結、病例報告、Meta分析及綜述性文獻等。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名研究員獨立篩選文獻和提取數據資料，并交叉核對。若產生分歧，與第三位研究員討論處理。提取的數據資料包括納入文獻的第一作者、發表年份、患者年齡、樣本量、干預周期、干預方案、結局指標、不良反應、隨訪數據及質量評價信息等。

1.4 偏倚風險評估 由2名研究員按照Cochrane系統評價手冊5.1.0對納入研究進行偏倚風險評估，主要包括6個方面：（1）選擇偏倚（分組序列是否隨機產生、是否隱蔽分配方案）；（2）實施偏倚（是否對研究者、受試者施盲）；（3）測量偏倚（研究結局是否盲法評價）；（4）隨訪偏倚（結局數據是否完整）；（5）報告偏倚（是否選擇性報告研究結果）；（6）是否存在其他偏倚。按照“低風險”“高風險”和“不清楚”三種情況評價偏倚風險[17]。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行傳統Meta分析：（1）異質性檢驗：若P≥0.1且I2≤50%，納入各研究間不存在顯著異質性，則采用固定效應模型；若P<0.1或I2>50%，各研究間存在顯著異質性，則采用隨機效應模型。當異質性較高時，采用亞組分析、敏感性分析等方法探討異質性的來源。（2）計算效應量：納入研究的結局指標均為連續性變量，采用加權均數差（MD）為效應值，并計算95%置信區間（CI），檢驗水準 α=0.05[18]。

采用R軟件繪制兩種不同NIBS療效比較的網絡關系圖，并用基于馬爾可夫鏈-蒙特卡洛擬合一致性模型進行網狀Meta分析及最佳概率排序來比較兩種不同NIBS的療效差異。初始值設為0.5，步長為10，迭代次數為50 000次，前20 000次用于退火以消除初始值的影響，后30 000次用于抽樣，通過Bandwidth值評估收斂性，Bandwidth值越接近0，提示收斂性越好，一致性模型分析的結果越可靠[19]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與基本特征 通過檢索國內外數據庫共得到534篇文獻，并通過閱讀相關綜述及其參考文獻等其他途徑補充2篇文獻，經EndNote X9剔重后得到273篇文獻。經逐層篩選，最終納入22篇文獻[15，20-40]，包括 4 篇英文文獻[15，20-22]和 18 篇中文文獻[23-40]。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature screening

表1 納入文獻的基本信息Table 1 The basic characteristics of the included studies

2.2 文獻質量評價與偏倚風險評估 納入的22篇文獻[15，20-40]均提及隨機分組，但 4 篇[25，28，31-32]未提及具體的隨機方法。4篇文獻[15，20-22]對研究者或受試者施盲，8 篇[15，20-22，26-27，30，33]對結果測量者施盲。納入文獻偏倚風險評估見圖2。

圖2 偏倚風險評估Figure 2 The risk of bias assessment of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ABC 17 項 RCT[15，23-30，33-40]報道了 ABC 評分，試驗組553例，對照組539例。異質性檢驗結果顯示，I2=89%，P<0.000 01，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組ABC評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-8.80，95%CI（-10.98，-6.62），P<0.05〕。亞組分析結果顯示，rTMS和tDCS試驗組ABC評分均低于對照組〔MD=-8.28，95%CI（-10.46，-6.09），P<0.05；MD=-15.98，95%CI（-27.52，-4.43），P<0.05〕，差異有統計學意義，見圖3。

圖3 NIBS對ASD患者ABC評分的影響Figure 3 Effect of NIBS on the ABC score of patients with ASD

2.3.2 CARS 13 項 RCT[15，20，25-26，30-33，35-36，38-40]報道了CARS評分，試驗組385例，對照組373例。異質性檢驗結果顯示，I2=52%，P=0.02，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組CARS評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-2.93，95%CI（-3.63，-2.24），P<0.05〕。亞組分析結果顯示，rTMS試驗組CARS評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-3.24，95%CI（-3.81，-2.67），P<0.05〕；tDCS試驗組CARS評分與對照組比較，差異無統計學意義〔MD=-1.17，95%CI（-4.20，1.87），P>0.05〕，見圖4。

圖4 NIBS對ASD患者CARS評分的影響Figure 4 Effect of NIBS on the CARS score of patients with ASD

2.3.3 ATEC 3項 RCT[20-22]報道了ATEC評分，試驗組62例，對照組61例。異質性檢驗結果顯示，I2=39%，P=0.19，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組ATEC評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-9.13，95%CI（-12.79，-5.47），P<0.05〕，見圖5。

圖5 NIBS對ASD患者ATEC評分的影響Figure 5 Effect of NIBS on the ATEC score of patients with ASD

2.3.4 DQ 5項RCT[25-26，29，32，35]報道了DQ評分，試驗組167例，對照組166例。異質性檢驗結果顯示，I2=0，P=0.97，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組DQ評分高于對照組，差異有統計學意義〔MD=5.22，95%CI （3.41，7.04），P<0.05〕，見圖6。

圖6 NIBS對ASD患者DQ評分的影響Figure 6 Effect of NIBS on the DQ score of patients with ASD

2.3.5 SAS 2項 RCT[39-40]報道了 SAS評分，試驗組89例，對照組89例。異質性檢驗結果顯示，I2=61%，P=0.11，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組SAS評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-7.20，95%CI （-10.55，-3.85），P<0.05〕，見圖7。

圖7 NIBS對ASD患者SAS評分的影響Figure 7 Effect of NIBS on the SAS score of patients with ASD

2.3.6 SDS 2項 RCT[39-40]報道了 SDS評分，試驗組89例，對照組89例。異質性檢驗結果顯示，I2=81%，P=0.02，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組SDS評分低于對照組，差異有統計學意義〔MD=-8.89，95%CI （-13.21，-4.57），P<0.05〕，見圖8。

圖8 NIBS對ASD患者SDS評分的影響Figure 8 Effect of NIBS on the SDS score of patients with ASD

2.3.7 MMN潛伏期 2項RCT[23-24]報道了MMN潛伏期，試驗組34例，對照組30例。異質性檢驗結果顯示，I2=0，P=0.40，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組MMN潛伏期短于對照組，差異有統計學意義〔MD=-5.97，95%CI（-9.42，-2.53），P<0.05〕，見圖9。

圖9 NIBS對ASD患者MMN潛伏期的影響Figure 9 Effect of NIBS on the incubation period of MMN of patients with ASD

2.3.8 MMN幅值 2項RCT[23-24]報道了MMN幅值，試驗組34例，對照組30例。異質性檢驗結果顯示，I2=0，P=0.83，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，NIBS試驗組MMN幅值高于對照組，差異有統計學意義〔MD=1.54，95%CI（0.57，2.51），P<0.05〕，見圖10。

圖10 NIBS對ASD患者MMN幅值的影響Figure 10 Effect of NIBS on the amplitude of MMN of patients with ASD

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 證據網絡 以ABC評分為指標，不同NIBS療效比較的網絡關系見圖11，各小球之間的連線代表兩者之間有直接比較的RCT，灰色線條的寬窄代表RCT數目的多少。

圖11 不同NIBS療效比較的網絡關系Figure 11 The network relationship of efficacy comparison of different NIBS

2.4.2 一致性檢驗 本研究中各項干預措施間未形成閉合環，無需進行一致性檢驗。

2.4.3 收斂性診斷 對納入文獻進行收斂性診斷（圖12），Bandwidth值接近0，提示收斂性較好。

圖12 不同干預措施的軌跡密度圖Figure 12 Trace and density plots of different interventions

2.4.4 概率排序 網狀Meta分析最佳概率排序如表2所示，ABC評分負向計分的指標以Rank N為概率排序最佳，Rank N數值越大越好。兩種NIBS對ABC評分影響的最佳概率排序：tDCS（P=0.931）>rTMS（P=0.069）。

表2 最佳概率排序Table 2 Best probabilistic ranking of the effects of different interventions on the ABC score

2.5 不良反應 納入文獻無相關不良反應的報道。

2.6 發表偏倚 以主要結局指標ABC評分為指標對納入文獻進行發表偏倚檢測，倒漏斗圖見圖13。倒漏斗圖無明顯不對稱，但不排除存在發表偏倚的可能性。

圖13 以ABC評分為結局指標的倒漏斗圖Figure 13 The inverted funnel plot based on the outcome indicator of ABC score

3 討論

NIBS作為一種新興神經調控技術，已有文章綜述了其改善ASD的臨床應用價值[41]，本文從循證醫學的角度客觀評價了NIBS對ASD的康復療效并比較了兩種NIBS的療效差異。

研究顯示，患有廣泛性發育障礙（如ASD）的患者的執行功能常受損[42]。執行功能包括一系列涉及計劃、工作記憶、注意力、解決問題、言語推理和心理靈活性的心理過程，與背外側前額葉皮質（DLPFC）的激活高度相關[43]。薈萃分析也表明，ASD與DLPFC結構和功能改變密切相關[44]。納入文獻中NIBS刺激部位多以為DLPFC主，其通過自上而下的任務相關信息處理的調制發揮其控制影響，在認知控制過程中發揮著重要作用[45]。此外，DLPFC也是參與運動計劃、組織和調節/抑制的最高皮質區域，并與其他區域，如眶額葉皮質、丘腦、部分基底節（特別是背側尾狀核）等區域密切相關[43]。這種功能和聯系也將DLPFC與行為異常聯系起來，例如限制性和重復性行為、超敏反應（過度反應）和對各種刺激的反應遲鈍（反應不足）[15]。因此，DLPFC也被視為治療ASD的主要目標腦區。有研究刺激部位則為大腦Broca區，經rTMS干預后，患者語言、軀體運動和社會交往等得到明顯改善[25，29，31，35]，本研究結果與之一致。

ASD患者限制性和重復性行為的嚴重程度常與焦慮、抑郁嚴重程度密切相關[46-47]。本研究顯示，經rTMS干預后，患者焦慮和抑郁癥狀均有所減輕，這與AVIRAME等[48]研究結果一致。但僅2篇文獻報道了SAS和SDS評分，數量較少，未來有待進一步研究。此外本研究尚不能確定患者焦慮和抑郁癥狀減輕與ASD核心癥狀改善之間有因果關系，這或將成為今后研究的切入點。目前認為，MMN的潛伏期代表聽感覺通路的功能狀態，幅值與皮質的狀態密切相關[49]。本研究顯示，經rTMS干預后，可有效縮短MMN潛伏期和提高MMN幅值。孫長城等[24]研究顯示，MMN潛伏期的變化和ABC評分的改善呈線性相關，可在一定程度上反映ASD患者的行為能力，未來有望成為一種客觀定量化的評估手段。

網狀Meta分析結果顯示，NIBS可改善ASD，且tDCS優于rTMS。兩種技術均可通過改變皮質興奮性對ASD產生類似影響，但其機制不同，tDCS導致受刺激區域超極化或去極化產生微弱的持續電流，而rTMS通過長時程增強和抑制機制誘導突觸強化效能的變化產生接近閾值強度的脈沖[50]。也就是說，與rTMS相比，tDCS可能產生更長時間的皮質功能調節作用而誘導更廣泛和持久的治療效應。據報道，rTMS有誘發癲癇發作的風險[51]，而tDCS不良反應多為暫時性頭暈、頭疼等[52]。白海萍等[53]認為，tDCS安全性與耐受性要優于rTMS，更加適用于低齡兒童。

刺激頻率、強度和治療次數是影響rTMS治療效果的重要因素，同樣，tDCS也受電流強度和電極大小的影響。納入文獻中，rTMS以1～10 Hz，90%～100%靜息運動閾值為主，tDCS電流以1～1.5 mA，20 min為主。現階段對具體的治療參數，例如治療頻率、電流大小、刺激部位以及如何延長治療效果的持續時間等眾說紛紜。本研究尚不能確定干預周期及累計干預時間與ASD改善的關系。未來，需要更大規模和多中心的試驗來全面評估NIBS在ASD臨床管理中的作用，并結合功能性磁共振成像和功能性近紅外成像技術以探討NIBS的作用機制。

本研究存在一定潛在偏倚。目前NIBS改善ASD的RCT相對較少，本次納入文獻數量較少；納入文獻皆為中英文，也缺乏相關灰色文獻，可能存在文獻選擇性偏倚；納入文獻樣本量較小；部分文獻未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法；納入文獻均未報道隨訪情況，缺乏NIBS對ASD長期效應的觀察；患者的基線水平、干預周期、病情輕重程度均可能影響研究結果。

綜上所述，現有證據表明，NIBS能在一定程度上改善ASD，tDCS優于rTMS，但仍需開展更多大樣本量、多中心、雙盲的高質量RCT來探討NIBS對ASD的療效及其作用機制。此外，NIBS治療ASD期間無明顯不良反應，值得臨床推廣和應用。

作者貢獻：李玲玲負責文章的構思與設計，并撰寫論文；黃海量負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責；于瑩、劉鑫玥負責論文的修訂；賈雨琦、劉志遙負責相關文獻篩選與提取；石鑫、王方琪進行數據處理。

本文無利益沖突。