兒童大皰性系統性紅斑狼瘡臨床特點分析

朱麗媛 楊文浩

河北省唐山市開灤總醫院風濕免疫科，河北唐山，063000

兒童大皰性系統性紅斑狼瘡(pediatric bullous systemic lupus erythematosus，Pediatric BSLE)是一種幼兒少見的狼瘡皮膚病變[1]，常表現為水皰樣皮損，臨床易誤診，但此類患兒常繼發系統性損害，如不能及時確診并積極治療，易導致病情延誤。本研究分析開灤總醫院1998年12月至2021年6月診治的3例皮膚和腎臟病理資料完整的兒童大皰性系統性紅斑狼瘡臨床資料。查閱國內外文獻，發現國內報道僅3例，國外報道僅12例，故總結18例患兒的臨床特點，旨在提高臨床醫生對此類患兒的認識，為臨床診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇開灤總醫院1998年12月至2021年6月收治的兒童大皰性系統性紅斑狼瘡3例，以“大皰、系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、兒童”為關鍵詞檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，以“Bullous systemic lupus erythematosus、pediatric systemic lupus、lupus nephritis”為關鍵詞檢索Pubmed數據庫，共獲取文獻13篇[2-14]，排除重復報道的案例，共檢索病例15例。患兒均符合Yell標準[15]： ①符合美國風濕病協會(American College of Rheumatology)SLE診斷標準；②合并皮下水皰或大皰；③皮損部位免疫熒光檢查發現IgG和/或IgM、IgA沉積或結合于表皮基底膜帶。本院3例患兒均符合該標準，文獻報道15例患者中12例病理符合該標準，3例無皮膚病理資料，依據臨床表現診斷。

1.2 研究方法 回顧性收集納入分析的18例兒童大皰性系統性紅斑狼瘡的臨床資料，包括年齡、性別、首發癥狀、實驗室檢查(如血常規、尿蛋白定量、C反應蛋白、血沉、補體C3和自身抗體)、狼瘡腎炎病理分型、治療方案、治療結果和轉歸，對臨床特點及預后進行總結。

1.3 統計學方法 使用SPSS統計軟件進行數據處理，計量資料以(x±s)表示，計數資料用例(%)表示。

2 結果

2.1 臨床特點 本院3例患兒2例以大皰性皮膚損害首發，1例以發熱起病；3例患兒大皰均出現于腎臟病變之前，時間間隔3個月～1年。文獻報道15例患兒中以皮膚大皰起病者10例，12例患兒腎臟損害發生于皮膚大皰之后，時間間隔2周～1年，2例腎臟損害在大皰之前，4例患兒大皰性皮膚損害與狼瘡腎炎同時出現，大皰常見分布部位依次為面部、軀干及四肢。其他伴隨癥狀包括發熱(發生率66.67%，12/18例)、口腔潰瘍(發生率50%，9/18例)、關節炎(6/18例)、漿膜腔積液(2/18例)、癲癇(2/18例)、高血壓(1例)，見表1。文獻中病例未報道誤診情況，但本院3例患兒確診前均誤診，其中天皰瘡2例、藥物性皮疹1例。

表1 18例兒童大皰性系統性紅斑狼瘡臨床特點

2.2 實驗室檢查 所有病例均存在ANA陽性，合并抗dsDNA陽性者16例、抗SSA抗體陽性8例、抗Sm抗體陽性7例、抗RNP抗體陽性6例、抗組蛋白抗體陽性3例、抗SSB抗體陽性2例，合并抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物陽性各1例，合并抗核糖體糖蛋白P抗體陽性1例。貧血為常見表現，14例患兒血紅蛋白低于110 g/L，多數為輕-中度降低，1例患兒血紅蛋白低至47 g/L，所有患兒均存在低補體血癥和不同程度血沉升高。16例患兒具有皮膚病理資料，皮膚病理均提示基底膜下補體或免疫球蛋白沉積，4例并存炎細胞浸潤。所有病例均出現蛋白尿，24 h尿蛋白大于1.5 g者10例，無腎功能不全報道。16例患兒具有腎臟病理資料，依據國際腎病學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)的分類標準V型7例、IV型6例、III型3例，見表2。

表2 18例兒童大皰性系統性紅斑狼瘡實驗室檢查及病理資料

2.3 治療與預后 所有患兒均應用糖皮質激素治療，11例患兒應用1 mg/kg·d潑尼松或等效甲潑尼龍治療，40%的患兒(6/15例)接受了0.5～1 g/d的甲潑尼龍沖擊治療，2例復發后接受甲潑尼龍沖擊治療。免疫抑制藥物中，11例患兒應用羥氯喹治療，應用環磷酰胺和嗎替麥考酚酯治療的患兒各為9例和8例，2例患兒因病情持續緩解不佳，曾先后換用多種免疫抑制劑治療。共有9例患兒接受氨苯砜治療，國外8例、國內1例，結果顯示皮損有效，其中2例出現溶血并發癥，發生率約為22%。所有患兒治療后均獲得緩解，但39%的患兒(7/18例)復發，復發時間在6周～9個月，復發病例共同特點是在未出現腎臟損害前僅使用羥氯喹、氨苯砜及甲氨蝶呤治療，而病情復發并出現腎臟損害后加強免疫抑制劑均病情緩解。1例患兒病情持續緩解不佳，大皰反復發作，且腎臟病情控制不佳，最終經使用免疫抑制劑聯合貝利尤單抗后成功獲得緩解。文獻中另有一例患兒大皰多次復發，狼瘡腎炎持續不緩解，最終經免疫抑制劑和利妥昔單抗聯合治療后好轉。1例患兒因皮膚損害和免疫抑制導致感染而死于敗血癥，見表3。

表3 18例兒童大皰性系統性紅斑狼瘡治療及轉歸

3 討論

大皰性系統性紅斑狼瘡(bullous systemic lupus erythematosus，BSLE)是SLE的一種少見亞型，發病率約為1%[1]。資料表明成人大皰性狼瘡常并存腎臟等系統性損害[5]，但兒童患者中情況不明。本研究回溯了經治的3例兒童BSLE病例，并檢索了國內外相關病例報道，首次總結了兒童BSLE的臨床特點、診治方法及預后。

作為SLE的特殊類型，兒童BSLE在患者性別、全身表現、自身抗體陽性等方面與非大皰性兒童SLE[16]和成人BSLE[17]類似。三者均常見發熱、貧血、關節炎等表現，且發作時均存在補體減低、炎性指標升高、多種自身抗體陽性等提示狼瘡病情不穩定的特點。這些結果提示兒童BSLE與SLE系統性受累存在密切關聯。此外，皮膚病理顯示兒童BSLE的組織學特點也與成人BSLE一致[18-21]，均表現為IgG、IgM和補體在基底膜的沉積，伴或不伴有真皮下水皰和中性粒細胞浸潤。這些結果表明兒童BSLE也是SLE系統性病變的組成部分。

然而，在腎臟受累方面，兒童BSLE與非大皰表現的兒童SLE和成人BSLE存在一定差異。流行病學數據表明，兒童BSLE大約90%并發LN[7]，與成人BSLE[17]相似而高于普通兒童SLE[16]。病理類型上，三者間也存在不同。成人BSLE和普通兒童SLE以IV型狼瘡腎炎多見[5，16，17，22]。而本研究中BSLE患兒狼瘡腎炎病理類型則以V型為主(43.75%，7/16)。同時臨床資料顯示，64%的成人大皰性狼瘡出現于狼瘡腎炎診斷之后[1]。而本研究顯示兒童BSLE中以大皰性皮膚損害為首發癥狀比例為72.23%(13/18)。不僅如此，本研究中隨訪期間復發的6例患兒在大皰復發時均新發腎臟損害。這表明，兒童BSLE的大皰損害可能預示狼瘡腎炎的發生。動物實驗也證實，狼瘡小鼠皮膚中的自身免疫反應可誘導腎臟干擾素系統的活化、腎臟免疫復合物沉積而引發狼瘡腎炎[23，24]。我們推測兒童BSLE的腎臟損害與成人BSLE的腎臟損害機制可能存在差異，前者異常自身免疫可能由皮膚病變激活而后者皮膚病變則可能是系統性自身免疫異常的皮膚表現，但這需要進一步基礎實驗加以證實。這也提示，兒童BSLE的診治不能完全依據成人BSLE和普通兒童SLE的經驗，特別是合并狼瘡腎炎時，應盡量明確狼瘡腎炎病理類型。

兒童BSLE的治療也有值得注意之處。研究資料[7]表明氨苯砜對于兒童BSLE有效。文獻報道中應用氨苯砜治療的9例患兒皮膚大皰均緩解，但2例出現溶血等不良反應，考慮到兒童BSLE常伴隨貧血，因此治療時需要對于氨苯砜所致溶血和疾病本身合并的貧血加以鑒別。病例資料顯示早期應用環磷酰胺和嗎替麥考酚酯的兒童BSLE病例多數緩解，但早期僅應用糖皮質激素、羥氯喹和氨苯砜的7例患者均復發，后因出現腎炎加強免疫抑制治療后緩解。因此早期明確腎臟情況和積極應用免疫抑制治療對于改善預后極為重要。鑒于兒童BSLE合并LN以V型多見，建議治療遵照狼瘡腎炎治療原則，明確腎臟受累的前提下積極應用糖皮質激素并聯合環磷酰胺和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑。文獻4中一例患兒死于感染，除大面積水皰導致感染外，也可能與長期應用免疫抑制藥物有關。同時本文總結病例中女性患兒多見(16/18)，長期應用糖皮質激素及環磷酰胺等對患兒身體發育影響較大。因此，在兒童BSLE合并LN的患兒中仍需探索更加有效和安全的治療手段。

貝利尤單抗(Belimumab，BLM)是一種抑制可溶性B細胞活化因子(BAFF)的單克隆抗體，已被FDA批準用于治療兒童系統性紅斑狼瘡患兒治療[25]。基礎研究[26]證實，在皮膚型狼瘡中皮損表皮BAFF染色水平增高，而BAFF參與狼瘡腎臟病變的發生。臨床研究證實貝利尤單抗對于成人狼瘡腎炎和皮膚型狼瘡的治療效果[27-29]。本研究中1例患兒經過應用羥氯喹、嗎替麥考酚酯、他克莫司等多種免疫抑制劑后大皰仍反復出現，且V型狼瘡腎炎緩解不佳，遂給予貝利尤單抗治療(400 mg/次，連續3次)后病情迅速緩解。繼續貝利尤單抗治療，隨訪6個月時尿蛋白降低至0.66 g，無嚴重不良反應出現，總體效果和安全性良好。此外，國內另一例報道利妥昔單抗(抗CD20單抗)治療難治性病例也獲得成功。因此，對于難治性或復發的BSLE合并LN患兒，抗B細胞治療可能有效

綜上所述，兒童BSLE以女性多見，伴有系統性炎癥表現和多種自身抗體陽性，易合并V型狼瘡腎炎。兒童BSLE的出現和復發常代表病情活動及狼瘡腎炎的發生，早期確診、及時評估和積極免疫抑制治療可改善預后。抗B細胞治療可能是此類患兒的有效方案，同時本文也報道了第一例成功應用貝利尤單抗治療兒童BSLE的個案。