術前全身炎癥反應指數和纖維蛋白原/清蛋白比值聯合分析對乳腺癌患者的意義*

王三六

宣城市中心醫院檢驗科，安徽宣城 242000

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤類型，也是全球女性癌癥死亡的第二大原因。我每年國新診斷為乳腺癌的患者占全球所有新診斷乳腺癌的12.2%，占全球乳腺癌死亡總數的9.6%，嚴重威脅我國女性的健康[1-2]。在乳腺癌的實驗室診斷中，人表皮生長因子受體-2(HER-2)、Ki-67、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)是重要的檢測指標，但是通過穿刺及活檢獲得這些指標既昂貴又耗時，因此有必要找到一種方便、可行的新的標志物。近年來，越來越多的研究表明，炎癥反應和營養狀況在癌癥的發生和進展中發揮了重要作用[3-4]，血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、纖維蛋白原/清蛋白比值(FAR)及全身炎癥反應指數(SIRI)等非特異性指標與癌癥進展和預后之間存在密切聯系[5-6]。本研究旨在探討SIRI、FAR對乳腺癌患者診斷價值及預后評估的價值。

1 材料及方法

1.1一般資料 將2017-2022年于本院就診并在術后經病理檢查最終確診乳腺癌的252女性患者納入研究作為乳腺癌組，年齡30～80歲。納入標準：無血液病、急慢性炎癥、自身免疫性疾病及其他腫瘤史；無放化療史；圍術期無嚴重并發癥；患者術后病理診斷為乳腺癌。另外，選取同期體檢健康女性206例作為對照組，年齡30～80歲。

1.2方法 收集兩組人群的一般資料，包括年齡、是否絕經，以及相關指標的檢測結果，包括白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NEU)、淋巴細胞計數(LYM)、單核細胞計數(MONO)、血漿纖維蛋白原濃度(CFib)、清蛋白(ALB)。計算SIRI和FAR：SIRI=NEU×MONO/LYM，FAR=CFib/ALB。收集乳腺癌患者的病理診斷、是否轉移、腫瘤最大徑、分期、免疫組化等資料。(1)將所有研究對象根據SIRI和FAR高低進行排序，按四分位數分為4組，觀察隨著SIRI和FAR的增高，乳腺癌組患者所占比例的變化。(2)利用受試者工作特征(ROC)曲線評估SIRI和FAR用于區分乳腺癌患者和健康人群的診斷效能。(3)根據ROC曲線分析獲得的截斷值，對乳腺癌患者進行SIRI-FAR評分；分析SIRI-FAR評分與乳腺癌臨床病理特征及生存預后的關系。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用M(P25～P75)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU非參數檢驗；計數資料以頻數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組間一般資料及檢測指標的比較 乳腺癌組與對照組年齡和WBC比較差異無統計學意義(P>0.05)；乳腺癌組LYM和ALB水平顯著低于對照組(P<0.05)；乳腺癌組MONO、NEU及CFib等指標明顯高于對照組(P<0.05)，且FAR和SIRI也明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組間一般資料及檢測指標的比較[M(P25～P75)]

2.2SIRI和FAR與乳腺癌發病風險的關系 將所有研究對象根據SIRI和FAR高低進行排序，按四分位數分為4組后發現，隨著SIRI和FAR的增高，乳腺癌組患者所占比例均呈現逐漸升高的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2～3。

表2 SIRI與乳腺癌發病風險的關系[n(%)]

2.3SIRI和FAR對乳腺癌的診斷效能 SIRI和FAR均有較高的診斷價值，而將SIRI和FAR聯合進行分析，其診斷效率高于單獨使用SIRI或FAR，因此SIRI、FAR聯合對乳腺癌患者的臨床診斷具有重要價值。見圖1、表4。

表3 FAR與乳腺癌發病風險的關系[n(%)]

表4 SIRI、FAR對乳腺癌患者診斷效能分析

圖1 SIRI、FAR對乳腺癌患者診斷效能的ROC曲線

2.4SIRI-FAR評分與乳腺癌臨床病理特征的關系 SIRI≥0.64且FAR≥0.06的患者SIRI-FAR評分為2分；SIRI≥0.64且FAR<0.06的患者SIRI-FAR評分為1分；SIRI<0.64的患者SIRI-FAR評分為0分。乳腺癌患者高SIRI-FAR評分與腫瘤最大徑、淋巴結轉移、Ki-67高表達、腫瘤分期有關(P<0.05)：腫瘤最大徑≥2 cm的患者中，SIRI-FAR評分為2分的患者比例明顯高于SIRI-FAR評分為1分和0分的患者(P<0.05)；SIRI-FAR評分為2分的乳腺癌患者中Ki-67高表達的比例最高(P<0.05)，提示此類患者腫瘤生長快，組織分化能力越差，易發生轉移；發生淋巴結轉移的患者中，SIRI-FAR評分為2分的患者比例明顯高于SIRI-FAR評分為1分或者0分者(P<0.05)；SIRI-FAR評分較高的患者，腫瘤分期越高(P<0.05)。見表5。

表5 SIRI-FAR評分與乳腺癌臨床病理特征的關系

2.5SIRI-FAR評分與乳腺癌患者生存預后的關系 Kaplan-Meier生存分析見圖2。126例SIRI-FAR評分為0分的乳腺癌患者平均生存時間為57.3個月，109例SIRI-FAR評分為1分的乳腺癌患者平均生存時間為51.2個月，而65例SIRI-FAR評分為2分的乳腺癌患者平均生存時間為40.6個月。SIRI-FAR評分為1分的患者生存時間明顯長于SIRI-FAR評分為2分的患者(χ2=17.201，P<0.001)，說明SIRI-FAR評分越高的患者預后越差，平均生存時間越短。見圖2。

續表5 SIRI-FAR評分與乳腺癌臨床病理特征的關系

圖2 不同SIRI-FAR評分乳腺癌患者的生存分析

3 討 論

機體的炎癥免疫狀態與腫瘤的發生和進展密切相關，內源性和外源性炎癥都可導致免疫抑制，增加癌癥風險，并可通過炎癥細胞的招募和激活促進惡性進展，為癌細胞提供支持，因此腫瘤微環境中的炎癥標志物可以預測腫瘤的發展及預后。

與NLR、LMR和PLR等傳統炎癥指標相比，SIRI由血液中NEU、MONO和LYM計算得出，可以更全面地反映機體炎癥和免疫狀態。研究證實，在多種癌癥模型中，中性粒細胞通過CXCR2配體CXCL1、CXCL2和CXCL5被募集到腫瘤組織[7]，而CXCR2缺陷小鼠中性粒細胞運輸受損，可防止乳頭狀瘤或腺瘤形成[8]。此外白細胞介素(IL)-8可通過將中性粒細胞招募到腫瘤病灶，引起中性粒細胞胞外陷阱(NET)的擠壓，改變腫瘤微環境，進而促進腫瘤細胞免疫逃逸[9-10]。單核細胞可分化為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，相關炎癥因子如IL-10、IL-6誘導巨噬細胞的M2型極化，增加CXC趨化因子配體8(CXCL8)的表達和分泌，促進腫瘤細胞增殖[11-12 ]。而淋巴細胞主要在腫瘤免疫中發揮重要作用，T淋巴細胞通過調節腫瘤微環境以及刺激自然殺傷(NK)細胞發揮作用，調節抗腫瘤免疫系統，發揮抗腫瘤效應。在胃癌患者中，SIRI越高，患者腫瘤體積越大，TNM分期越高，且SIRI與CD44+腫瘤干細胞(CSCs)評分之間呈正相關，SIRI高的患者CD44+CSCs的比例也較高，表明SIRI可以很好地反映腫瘤的侵襲性；而低SIRI與術后輔助化療患者無病生存期(DFS)、無進展生存期(PFS)和疾病特異性生存期(DSS)的風險降低相關，因此SIRI是能較好預測胃癌患者的炎癥指標[13]。此外，在不同分子亞型的乳腺癌患者中，低SIRI組患者DFS和總體生存期(OS)長于高SIRI組，提示SIRI可以作為乳腺癌預后的獨立預測因子。本研究結果發現，相較于對照組，乳腺癌患者的SIRI更高，且隨著SIRI的增高，乳腺癌患者所占比例呈現逐漸升高的趨勢。

纖維蛋白原作為一種急性期反應蛋白，也是維持凝血功能的重要指標。在惡性腫瘤發生和進展過程中會釋放多種產物，使血管內皮細胞受損，造成機體凝血功能改變，促進血栓形成，使機體處于高凝狀態。研究發現，纖維蛋白原沉積到細胞外基質(ECM)中，可作為支撐生長因子結合的支架，促進血管生成，以及腫瘤細胞的細胞黏附、增殖和遷移等過程[14]。此外纖維蛋白原可促進血小板的黏附功能，進而使更多纖維蛋白原聚集在腫瘤細胞周圍，保護腫瘤細胞免受自然殺傷[15]。而ALB是一種常用的評估患者營養和免疫狀態的指標，它可以穩定DNA復制，降低藥物誘導的細胞毒性，從而抑制腫瘤進展[16]?；诖?，FAR作為新興炎癥指標和營養狀態指標，被證實與多種腫瘤的進展密切相關，近年來受到越來越多的關注。有學者發現，在肝癌患者中，高FAR與腫瘤體積、浸潤深度和腫瘤分級密切相關，并且與低FAR患者相比，高FAR患者預后更差，術后生存期更段，表明FAR是判斷肝癌患者預后的獨立預測指標[17]。此外，國內有研究發現高FAR是卵巢癌5年PFS及OS縮短的危險因素，FAR可用于對卵巢癌人群的預后預測[18]。本研究證實，乳腺癌組患者的纖維蛋白原水平明顯高于對照組，提示乳腺癌患者可能存在機體高凝狀態，而乳腺癌患者血漿清蛋白水平低于健康人群，提示患者可能因惡性腫瘤過度消耗而出現惡病質和機體免疫系統低下。此外與對照組相比，乳腺癌患者的FAR更高，且隨著FAR的增高，乳腺癌的發病率逐漸升高。

此外本研究結果還證實SIRI(AUC=0.735)和FAR(AUC=0.695)對乳腺癌患者均有較高的診斷價值，而將SIRI與FAR進行聯合分析的診斷效率(AUC=0.796)高于SIRI和FAR單獨使用。根據SIRI和FAR截斷值將乳腺癌患者進行SIRI-FAR評分，評分2分的患者，腫瘤最大徑較大，Ki-67高表達者所占比例最高，淋巴結轉移和高TNM分期患者比例也更高，患者生存時間也較短，說明SIRI-FAR評分增高與乳腺癌的惡性程度升高有關，并提示高SIRI-FAR評分患者預后較差。聯合SIRI和FAR進行分析，可評估患者的生存預后，有較好的預測效能。但本研究仍具有一定的局限性，如患者例數較少且在病例選擇上存在一定偏倚，可能影響結果的穩定性，因此仍需開展大規模臨床研究，進一步探討SIRI、FAR對乳腺癌患者的診斷及預后判斷價值。