膿毒癥心肌病的治療進展

聶 寧，王惠雨，周 榮 綜述，魯 彥 審校

1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學第一醫(yī)院急診科，甘肅蘭州 730030；3.甘肅省人民醫(yī)院臨床檢驗中心，甘肅蘭州 730099

膿毒癥是宿主對感染反應失調引起的多器官功能衰竭綜合征[1]，若累及循環(huán)功能稱為膿毒癥心肌病(SCM)。最早在1984年PARKER等[2]報道，無基礎心臟疾病的膿毒癥患者左心室射血分數(shù)降低，隨著膿毒癥治療的好轉，受損的心臟功能可在10 d左右恢復到正常，因此提出了將這種膿毒癥中暫時性、可逆性的心肌功能障礙稱為SCM。但仍未有指南或專家共識對于SCM進行明確定義，2021年有學者將其診斷標準概括為左心室舒張及收縮功能障礙，伴或不伴右心室功能障礙[3]。SCM患者的病死率比無心肌損傷的膿毒癥患者高35%～50%[4]。目前臨床上對于SCM的治療無統(tǒng)一的治療原則，以對癥治療膿毒癥為主，側重于早期使用廣譜抗菌藥物、液體復蘇及血管活性藥物以維持組織灌注的恢復。早期液體復蘇是膿毒癥患者治療的關鍵，但大量的液體負荷使心室充盈壓增大，加重了患者心臟前負荷，血流動力學失衡從而影響患者預后[5]。因此，SCM的治療有別于無心肌損傷的患者，本文從改善心功能藥物、抗氧化應激藥物、非藥物治療及潛在治療靶點幾個方面對SCM的治療進展進行綜述。

1 改善心功能藥物

SCM表現(xiàn)為暫時性、可逆性的心肌收縮及舒張功能障礙。改善患者心功能是治療SCM的基礎，近年來新型的改善心功能藥物對SCM的治療作用是研究的重點。

1.1左西孟旦 左西孟旦作為一種鈣增敏劑，可以增強心肌收縮力而不增加氧耗在SCM患者中發(fā)揮有益作用。左西孟旦不僅通過增加肌原纖維的Ca2+敏感性發(fā)揮正性肌力作用，而且能夠減輕舒張期鈣超載，改善心肌舒張功能，降低膿毒癥大鼠病死率[6]。相反，臨床研究表明左西孟旦與SCM患者病死率降低之間沒有相關性，出現(xiàn)這一臨床結果可能是因為左西孟旦導致了SCM患者不良事件的發(fā)生，患者心率加快，發(fā)生心律失常的概率更大，去甲腎上腺素需求更高，使已有心功能不全的患者心功能障礙進一步加重[7]。除此之外，有研究表明SCM中心肌收縮功能下降可能是一種適應性反應，盲目地加強心臟收縮功能并不能使SCM患者受益，而恢復組織器官灌注才是SCM治療的關鍵[3]。因此，臨床中應用左西孟旦治療SCM時應充分考慮左西孟旦的安全性，并嚴密監(jiān)測心輸出量反應，確保血流動力學效應可改善患者全身灌注。

1.2Selepressin SCM是膿毒性休克早期出現(xiàn)的可逆性的心肌損傷，其血流動力學特點表現(xiàn)為“低排高阻”、肺水腫增加及膿毒癥導致的“高排低阻”合并存在，導致患者低血壓和組織缺氧。Selepressin作為一種短效選擇性血管加壓素通過磷脂酶C信號級聯(lián)釋放細胞內鈣從而觸發(fā)血管平滑肌收縮以提高血壓，由于Selepressin選擇性地作用于V1a受體，因此避免了液體潴留[8]，進而對SCM患者有一定的保護作用。臨床前研究提示Selepressin維持平均動脈壓的程度與一線血管活性藥物去甲腎上腺素相似，并且通過減少全身炎癥和血管/毛細血管滲漏以減輕肺水腫及液體潴留，改善心臟功能[9]。一項SEPSIS-ACT隨機臨床試驗表明selepressin降低了膿毒癥休克患者去甲腎上腺素的需求量，恢復了患者心功能，但并沒有改善試驗終點指標，即30 d內增加不使用血管加壓藥和呼吸機的天數(shù)[10]。因此，是否應更改合適的試驗終點以期獲得Selepressin治療SCM合并休克患者的有益作用有待深入研究[11]。

1.3心脈隆注射液 心脈隆是從美洲大蠊中提取的多肽藥物，富含核苷、多肽及復方氨基酸等活性成分，具有強心、擴冠、減輕心臟前后負荷等作用[12]。一項前瞻性研究監(jiān)測了心脈隆注射液治療后1、3、7 d的血清脂聯(lián)素(APN)、腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白Ⅰ水平和心率變異性，結果表明心脈隆注射液治療與APN、BNP及肌鈣蛋白Ⅰ水平降低及心率變異性升高呈正相關，提示心脈隆注射液主要通過減輕心肌損傷及提高心率變異性改善SCM患者預后[13]。SCM患者主要表現(xiàn)為左室收縮及舒張功能障礙，最新的研究認為舒張功能不全是膿毒癥患者不良預后的主要因素。一項多中心、隨機、雙盲臨床對照試驗表明心脈隆主要通過改善心肌舒張功能降低SCM患者的病死率[14]。藥物的安全性在臨床應用中也至關重要。有研究表明心脈隆治療組與安慰劑組患者不良事件發(fā)生率無明顯差異，證實了心脈隆注射液有較好的安全性[15]。

2 抗氧化應激藥物

SCM的發(fā)生是多因素共同作用的結果。其中，膿毒性休克早期大量氧自由基的產(chǎn)生是SCM重要的發(fā)病機制之一，抗氧化應激藥物可能是SCM患者有效的新型治療策略。

2.1維生素C 維生素C作為一種傳統(tǒng)的抗氧劑，能減輕心肌氧化應激損傷，維持心肌線粒體功能，且維生素C價格低廉、安全、易獲得，因此在SCM臨床治療中具有特殊優(yōu)勢。但近年的隨機臨床試驗未發(fā)現(xiàn)維生素C治療的有益作用[16-17]，這可能是因為不同首劑時間及治療劑量對SCM預后的差異性。有研究表明確診SCM后早期(2 h)使用大劑量維生素C(10 g)明顯減輕了SCM患者氧化應激反應，有效降低SCM的病死率[18-19]，證實了早期大劑量的維生素C能改善SCM患者的預后。但是仍需要大型、多中心、前瞻性的對照試驗證實維生素C的療效。

2.2褪黑素 褪黑素是由松果體分泌的一種內源性吲哚胺激素，主要通過清除大多數(shù)氧自由基，提高抗氧化酶活性發(fā)揮抗氧化損傷作用，是目前最有效的抗氧化劑。有研究表明，褪黑素治療組血管加壓素的減少量高于對照組，停用血管加壓素天數(shù)也明顯增加，提示褪黑素對SCM患者有一定的治療作用[20]，并且褪黑素的療效優(yōu)于常用的抗氧化劑維生素E及n-乙酰半胱氨酸[21]。但褪黑素在SCM中的作用機制尚不明確。有研究表明褪黑素通過維持心肌線粒體動力學及內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[22]、調節(jié)自噬及細胞凋亡[23]改善膿毒癥小鼠心功能。

3 非藥物治療

除了藥物治療，其他的臨床治療手段，如體外膜肺氧合(ECMO)、遠程缺血調節(jié)(RIC)也在SCM治療中發(fā)揮重要作用。

3.1ECMO 在SCM治療中的作用 ECMO主要為重癥心肺功能衰竭患者提供暫時的體外呼吸、循環(huán)支持，為危重患者爭取更多的搶救時間。ECMO分為靜脈-動脈(VA)、靜脈-靜脈及靜脈-動靜脈-靜脈3種類型。其中，VA-ECMO主要用于循環(huán)衰竭，伴或不伴呼吸衰竭的急危重癥，是SCM合并休克患者的有效干預措施。VA-ECMO一方面增加了患者的灌注量及氧供，另一方面減輕了大劑量血管加壓藥導致的血管收縮及難治性心力衰竭，為VA-ECMO減輕心肌功能損傷提供了有利證據(jù)[24]。一項回顧性、多中心、國際隊列研究比較了早期接受ECMO治療組及未接受ECMO治療組患者的臨床指標，結果表明經(jīng)ECMO治療的患者乳酸、兒茶酚胺清除率及90 d生存率顯著高于未經(jīng)ECMO治療的患者，提示早期應用VA-ECMO支持治療在SCM合并休克患者中發(fā)揮重要作用[25]。但是也有一項薈萃分析表明經(jīng)VA-ECMO治療后，心功能障礙較輕的休克患者生存率降低[26]。這可能是因為SCM合并休克的患者既有感染性休克又有心源性休克，當患者感染性休克占主要地位時處于高心輸出量狀態(tài)，此時用VA-ECMO治療這類患者可能會降低患者的前負荷，增加后負荷，最終降低心輸出量，增加患者病死率[27]。因此不同SCM臨床表型的患者對VA-ECMO治療的反應各不相同，臨床上應充分考慮有無使用VA-ECMO的必要性。

3.2RIC的應用 RIC是對遠隔重要器官或組織反復短暫缺血建立的耐受從而預防缺血-再灌注損傷的心肌保護技術。臨床上主要通過遠端肢體動脈袖帶充氣至200 mm Hg，持續(xù)5 min然后再放氣至0 mm Hg，持續(xù)5 min實現(xiàn)。與傳統(tǒng)的缺血預處理相比，RIC具有無創(chuàng)、臨床操作簡單、價格低廉、對重要器官損傷小等優(yōu)點。該技術主要應用于心腦血管疾病、冠狀動脈支架置入術及器官移植。近年來有研究表明RIC能改善膿毒癥患者的器官功能，保留了微循環(huán)促進心功能恢復[28]。首先是在膿毒癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了RIC對心肌的保護作用，RIC降低了心肌炎癥介質水平，提高了心室功能及心輸出量從而改善了膿毒癥小鼠血流動力學終點[29]。近年來的臨床研究也進一步提示RIC治療后微血管流量指數(shù)高于治療前，與心臟指數(shù)升高呈正相關，證實了RIC治療能改善SCM患者預后[30]。

4 自噬、非編碼RNA等SCM潛在治療靶點

自噬和非編碼RNA是目前生物學和醫(yī)學研究的熱點。多項研究表明，自噬和非編碼RNA 可能和SCM發(fā)病有關，通過干預SCM患者自噬或非編碼RNA調控過程可能對SCM患者治療產(chǎn)生益處。自噬和非編碼RNA是SCM巨大的潛在治療靶點。

4.1自噬 自噬是一種依賴溶酶體去除受損蛋白質和細胞器的過程，是心肌受損時心臟穩(wěn)態(tài)和功能的主要調節(jié)者[31]。近年有關SCM中Beclin-1依賴性自噬及線粒體自噬的研究取得了重要成就。線粒體自噬協(xié)調線粒體未折疊蛋白反應以減輕SCM小鼠心肌炎癥[32]，Beclin-1依賴性自噬通過激活膿毒癥小鼠有絲分裂、PINK1/PARKIN以及AMPK/ULK1途徑保護心肌線粒體，并通過降低循環(huán)細胞因子水平減輕心臟炎癥和纖維化[33]。因此，線粒體自噬活化劑(尿石素A)及Beclin-1誘導自噬肽(Tat-beclin 1)有望成為SCM患者新的治療方案。但目前仍沒有通過干預自噬治療SCM的臨床應用，需要大規(guī)模的隨機、臨床對照試驗證實其療效。

4.2非編碼RNA調控 非編碼RNA不編碼蛋白質的RNA，在RNA的轉錄和轉錄后基因表達調控中發(fā)揮重要作用。非編碼RNA按照長度可分為長非編碼RNA(lncRNAs)、小非編碼RNA及微小RNA(miRNA)。lncRNAs及miRNA在SCM中通過調控炎癥信號通路、自噬及凋亡過程、細胞因子釋放等改善心肌損傷。LncRNA-NEAT1與miR-144-3p相互作用，通過核因子-κB(NF-κB)炎癥信號通路調節(jié)膿毒癥心肌細胞炎癥[34]；LncRNA-CRNDE通過抑制miR-29a對SIRT1轉錄后調控來減少膿毒癥心肌細胞凋亡和氧化損傷[35]；LncRNA-LUADT1調節(jié)miR-195/Pim-1軸降低膿毒癥心肌內皮細胞凋亡[36]；miR-214-3p下調PTEN表達和激活AKT/mTOR通路抑制心肌自噬來減弱SCM[37]；miR-146a過表達靶向ErbB4負調節(jié)NF-κB激活和炎癥細胞因子的產(chǎn)生減輕膿毒癥心肌損傷[38]。目前，已經(jīng)建立了一系列miRNAs及l(fā)ncRNAs調控網(wǎng)絡，篩選出一些有價值的miRNAs及l(fā)ncRNAs用于SCM診斷及治療，有望改善SCM患者預后。

5 展 望

SCM是發(fā)生在膿毒性休克早期的可逆性心肌損傷。研究證實，SCM是嚴重膿毒癥的常見并發(fā)癥，超過40%的膿毒癥患者存在SCM，合并SCM患者病死率較高(70%～90%)，SCM是膿毒性休克患者死亡的獨立危險因素[39]。由于SCM的病理生理學機制尚未完全明確，且缺乏規(guī)范化的診治流程，所以SCM患者病死率居高不下。臨床上治療SCM以干預膿毒性休克為主，但是在心功能不全時，過度的液體復蘇可能導致肺水腫從而加重患者心功能障礙。因此，針對SCM發(fā)病機制的特異性治療方法對降低SCM患者病死率至關重要。左西孟旦、Selepressin、心脈隆注射液等改善心功能的藥物，維生素C、褪黑素等抗氧化應激類藥物和ECMO、RIC等非藥物性治療手段通過對可能的發(fā)病機制進行干預，取得一定的療效，但仍需高質量的薈萃分析來明確這些治療方法的適應證、時機及劑量。已有研究證實，自噬和非編碼RNA調控是SCM重要的發(fā)病機制，通過干預自噬和非編碼RNA調控能夠為SCM的研究和治療提供新的思路。相信隨著對SCM發(fā)病機制研究的進一步突破，將會出現(xiàn)更新、更豐富、更有效的治療方法，對提高SCM患者生存率和治愈率具有重大意義。