我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫形成機制設(shè)計及路徑模擬*

經(jīng)天宇，徐偉，杜雯雯

(中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198)

目前，我國0～14歲人口占總?cè)丝诘?7.95%[1]，由此帶來較高的兒童診療需求，兒科門急診量在全國門急診總量占比達(dá)9.84%[2]。同時，不同年齡段兒童間生理、病理特點存在差異，導(dǎo)致兒童用藥相對成人用藥更加復(fù)雜且難以掌控，兒童用藥迫切需要科學(xué)指引[3]。作為關(guān)鍵的國家藥物政策之一，我國基本藥物制度經(jīng)過不斷完善，在減輕群眾就醫(yī)負(fù)擔(dān)、促進(jìn)臨床合理用藥方面發(fā)揮了重要作用[4-5]。然而，在兒童用藥方面，我國2018年版《國家基本藥物目錄》中納入的數(shù)量較少，尚未滿足指導(dǎo)兒童臨床合理用藥的需求[6]。結(jié)合我國適宜兒童使用的藥品較少，兒童超說明書用藥情況普遍的現(xiàn)狀，國務(wù)院婦女兒童委員會在《中國兒童發(fā)展綱要(2021—2030年)》中提出未來應(yīng)擴(kuò)大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，探索制定國家兒童基本藥物目錄[7]。國家衛(wèi)生健康委員會(以下簡稱衛(wèi)健委)也在《國家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》中明確：國家基本藥物包括化學(xué)藥品和生物制品目錄、中藥目錄和兒童藥品目錄等[8]。

我國國家基本藥物目錄制定與調(diào)整在程序上主要包含藥品備選庫的形成及專家對備選庫中藥品的遴選[9]。藥品備選庫作為藥品遴選的先行步驟，決定藥品遴選范圍，對藥品準(zhǔn)入的重要性不言而喻。然而，當(dāng)前研究多圍繞藥品評審標(biāo)準(zhǔn)及程序開展，鮮見備選庫形成機制研究。兒童基本藥物目錄作為我國基本藥物目錄的重要組成部分，擔(dān)負(fù)指導(dǎo)兒童臨床合理用藥的關(guān)鍵作用，其備選庫形成機制尤為重要。因而，筆者在本文首先對典型國家/地區(qū)兒童藥品目錄備選庫形成機制進(jìn)行梳理和對比，總結(jié)其中可用于我國的經(jīng)驗；在此基礎(chǔ)上結(jié)合我國實際及相關(guān)政策，設(shè)計國家兒童基本藥物目錄藥品備選庫遴選方案，并利用2020年江蘇省全部醫(yī)療機構(gòu)藥品采購數(shù)據(jù)及現(xiàn)有資料進(jìn)行路徑模擬，驗證該方案可行性，以期為國家兒童基本藥物目錄備選庫形成機制的優(yōu)化與完善提供建議與參考。

1 典型國家和地區(qū)兒童藥品目錄備選庫形成機制及對我國的啟示

1.1典型兒童藥品目錄備選庫形成機制

1.1.1南非兒童基本藥物目錄備選庫形成機制 南非分別設(shè)立成人和兒童版基本藥物目錄，兩個目錄備選庫形成機制基本相同。南非基本藥物備選庫采用申報制形成，出于對廉政風(fēng)險的考慮，不接受企業(yè)申請，而由最了解醫(yī)療需求的醫(yī)療衛(wèi)生工作者進(jìn)行準(zhǔn)入申請[10]。該申報制對于醫(yī)療機構(gòu)提出嚴(yán)格的材料要求，醫(yī)院提交的申請須詳細(xì)注明目標(biāo)用藥患者群組的詳情，如患者的專科組別、疾病種類、嚴(yán)重程度和其他相關(guān)疾病等，確保申請可以高度、真實地反映臨床用藥需求，使得備選庫中的藥品可以緊貼臨床實際。這種由醫(yī)院提出的藥品準(zhǔn)入申請，不僅可以減少企業(yè)尋租的可能性，還與基本藥物目錄指導(dǎo)臨床用藥的定位相契合，降低相關(guān)部門的決策壓力。但醫(yī)院申報制也有其不足之處：鑒于申報材料的復(fù)雜性，醫(yī)院可能缺乏提交新藥申請的動力，導(dǎo)致備選庫無法包含所有必需藥物；同時各地需求繁雜多樣，匯總工作量大，對平衡好各地用藥需求、制定合理的遴選程序提出較高要求。

1.1.2世界衛(wèi)生組織(WHO)兒童基本藥物目錄備選庫形成機制 WHO基本藥物清單備選庫同樣采用申請制，然而其不限制申報主體，通過對2019版基本藥物目錄申報主體梳理(表1)，發(fā)現(xiàn)申請者大多為醫(yī)生及醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)W者(46.5%)、WHO下轄機構(gòu)(22.93%)及非政府組織(15.92%)，而醫(yī)藥公司企業(yè)提交的申請較少，占比為4.46%。其中，研究機構(gòu)、WHO下轄機構(gòu)、非政府組織、醫(yī)生及醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)W者提交的申請被采納率較高，均超過50%，而醫(yī)藥公司遞交的申請被采納率僅42.86%。

表1 2019版WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單申請主體

1.2對我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫形成機制的啟示 目前，我國采用部門組織專家遴選的形式形成基本藥物備選庫，該方法可以快速實現(xiàn)對目錄的調(diào)整，但透明度較低、依賴專家的主觀經(jīng)驗較多，導(dǎo)致藥品備選名單的科學(xué)性和客觀性得不到保證。當(dāng)前，我國醫(yī)保藥物目錄以及多數(shù)國家或地區(qū)普遍采用企業(yè)申報制形成藥品備選庫，該方法適用于已相對完備、調(diào)整空間不大，且目錄調(diào)整體系相對成熟穩(wěn)定的藥品目錄。然而，我國兒童基本藥物目錄尚未完整建立，目錄本身仍有較大擴(kuò)容空間，同時我國國家基本藥物目錄動態(tài)調(diào)整機制也在鞏固和完善中，再加上我國醫(yī)藥企業(yè)，尤其是仿制藥企業(yè)眾多，若此時采用企業(yè)申報制必然會造成大規(guī)模的重復(fù)申請，降低備選庫形成效率。作為指導(dǎo)臨床用藥的核心目錄，基本藥物目錄所收載的藥品需與臨床主要用藥需求相吻合，故我國在形成兒童基本藥物備選庫時，或可適當(dāng)征詢醫(yī)療機構(gòu)意見。

2 我國基本藥物目錄藥品備選庫形成機制設(shè)計

2018年，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于完善國家基本藥物制度的意見》(國辦發(fā)〔2018〕88號)中提出，基本藥物的遴選要“以診療規(guī)范、臨床診療指南和專家共識為依據(jù)”，“強化循證決策，突出藥品臨床價值”；同時，兒童用藥缺乏臨床試驗證據(jù)支持，相對成人用藥更加依賴臨床經(jīng)驗。因而，尊重臨床、以臨床需求為導(dǎo)向是我國兒童基本藥物目錄制定的核心和關(guān)鍵。同時，由于我國兒童專用藥少，兒童適用藥說明書中兒童用藥信息缺失情況嚴(yán)重，導(dǎo)致兒童超說明書用藥發(fā)生[11]。考慮到這部分藥品用于治療兒童的安全性等尚未經(jīng)過臨床試驗驗證，且我國暫未形成權(quán)威的兒童超說明書用藥相關(guān)規(guī)范、共識，同時結(jié)合兒童基本藥物目錄指導(dǎo)兒童臨床用藥這一關(guān)鍵定位，本研究認(rèn)為從臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)兩方面都不足以支撐將適用人群不包含兒童的藥品納入兒童基本藥物備選庫。考慮到現(xiàn)階段我國推進(jìn)兒童基本藥物目錄調(diào)整的可操作性、基本藥物目錄指導(dǎo)臨床合理用藥的定位及其與醫(yī)保政策的銜接[13-14]，建議我國兒童基本藥物備選庫的確定，可由原來的部門遴選制調(diào)整成以臨床診療指南推薦品種中適用人群包含兒童的藥品為主導(dǎo)、醫(yī)保藥品和醫(yī)療機構(gòu)兒童用藥為重要補充的藥品目錄備選庫形成機制，見圖1。

圖1 我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫形成機制

2.1遴選臨床診療指南中適用人群包含兒童的藥品 首先由國家衛(wèi)生健康委組織專家檢索臨床診療指南，整理出指南推薦使用的藥品品種。然后對這些藥品的說明書進(jìn)行整理，挑選出適用人群包含兒童的藥品，形成初步名單。臨床診療指南基于循證原則編寫，可為醫(yī)生和患者提供有效推薦意見[15]，當(dāng)前我國臨床指南多由中華醫(yī)學(xué)會各分會及其學(xué)組制定、更新，且大部分主要臨床領(lǐng)域臨床指南更新速度較快，對證據(jù)充分的創(chuàng)新藥物納入及時。因而，建議可直接采用中華醫(yī)學(xué)會各分會制定或推薦的各疾病治療領(lǐng)域常用國內(nèi)外權(quán)威臨床診療指南，同時對外公示，以確保指南選取的公正性和可靠性。若存在指南推薦使用藥物意見不同情況，將不同指南中所有推薦使用的藥品取集并納入備選庫，留待后續(xù)專家評審流程進(jìn)行比較。

2.2整理國家兒童用藥相關(guān)藥物目錄 進(jìn)一步從《中國國家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》[15]以及《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》中整理出上一步驟中未包含的藥品。作為原衛(wèi)生部頒發(fā)的落實國家藥物政策的指導(dǎo)性文件，《中國國家處方集》發(fā)揮著規(guī)范臨床用藥與處方行為，指導(dǎo)臨床合理、安全、有效地對患者進(jìn)行藥物治療的重要作用。而《兒童版處方集》作為其重要組成部分，為兒科用藥提供了依據(jù)，為兒童的用藥安全和權(quán)益提供了保障[16]。除此之外，衛(wèi)健委發(fā)布的《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》主要包含國外已上市，但國內(nèi)缺乏兒童適宜劑型和規(guī)格的藥品，以及一些臨床長期缺乏的藥品[17]。目前該清單已發(fā)布3個版本，其中部分藥物已經(jīng)在我國上市。以上2個藥品清單作為國家發(fā)布的兒童藥物臨床使用、研發(fā)指導(dǎo)，已經(jīng)過臨床實踐及專家論證，具有較高的安全性、有效性且適合兒童使用。因而建議將《中國國家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》中推薦的藥品以及《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》中已上市的藥品納入兒童基本藥物目錄備選庫。

2.3增補不在遴選范圍內(nèi)適用人群包含兒童的國家集中帶量采購和醫(yī)保談判品種 在前述內(nèi)容基礎(chǔ)上，為實現(xiàn)兒童基本藥物目錄與醫(yī)保藥品目錄和政策的銜接，建議對以上步驟中未包含的國家集中帶量采購品種和醫(yī)保談判品種進(jìn)行篩選，挑選出其中適用人群包含兒童的藥品，從而進(jìn)一步完善兒童基本藥物備選庫。隨著我國藥品集中帶量采購政策常態(tài)化，集采中標(biāo)藥品逐漸增加，政策落地也越來越迅速。截止2021年底，國家集采中選藥品共包含196個通用名，293個品規(guī)，其中160個品規(guī)為非國家基本目錄藥物。集采藥品作為醫(yī)療機構(gòu)未來大量、連續(xù)采購的品種，其中適合兒童使用的藥品是兒童國家基本藥物目錄調(diào)整必須考慮的一環(huán)。

同樣，我國醫(yī)保談判藥品數(shù)量也保持逐年增加的態(tài)勢。截至2021年醫(yī)保談判，協(xié)議期內(nèi)共有221個藥品，其中204個為非基藥非國家基本目錄藥物。考慮到談判藥品通常為新上市、臨床價值較高然而價格昂貴的藥品，往往涵蓋癌癥、慢性病、風(fēng)濕免疫疾病等眾多疾病治療領(lǐng)域，故實現(xiàn)兒童基本藥物目錄與其中適宜兒童使用藥品的銜接對于提高這部分藥品的臨床可及性意義重大。

2.4兒童醫(yī)院補充意見，形成兒童國家基本藥物備選庫 在實際用藥層面，進(jìn)一步組織兒童醫(yī)院根據(jù)臨床實際用藥情況進(jìn)行品種增補，形成最終的兒童基本藥物目錄備選庫。考慮到我國醫(yī)療機構(gòu)眾多，且各地區(qū)發(fā)展不平衡、不充分，因而直接由兒童醫(yī)院向國家提交備選庫補充意見難以操作。建議參考南非基本藥物目錄申報的做法，首先由地方衛(wèi)健委統(tǒng)計本地區(qū)兒童醫(yī)院的意見，統(tǒng)計整理后上報至國家，形成“兒童醫(yī)院-縣(區(qū))衛(wèi)健委-市衛(wèi)健委-省衛(wèi)健委-國家衛(wèi)健委”逐層上報機制。

在中成藥備選庫的確定上，考慮到中成藥易產(chǎn)生臨床不規(guī)范使用現(xiàn)象，常導(dǎo)致各兒童醫(yī)院需求集中度較低。建議確定兒童基本藥物目錄中成藥備選庫時，更加重視中成藥臨床證據(jù)質(zhì)量，暫時不采用“兒童醫(yī)院補充申報”這一途徑，主要從中醫(yī)藥臨床指南中篩選經(jīng)過循證驗證的藥品，以引導(dǎo)中成藥補足循證證據(jù)不足的短板；并委托中醫(yī)大家推薦古方、經(jīng)方、驗方等作為補充。

3 我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫方案操作路徑模擬

我國現(xiàn)行國家基本藥物目錄以臨床藥理學(xué)分類，與指南、處方集通常根據(jù)疾病治療領(lǐng)域制定有所差別。鑒于備選庫主要基于臨床指南、處方集等形成，建議備選庫可同樣以不同疾病治療領(lǐng)域分類，便于后續(xù)各治療領(lǐng)域?qū)＜覍Ρ绢I(lǐng)域治療藥品進(jìn)行遴選，選出該治療領(lǐng)域符合納入基本藥物目錄條件的藥品后再將其歸到對應(yīng)的臨床藥理分類中即可。

3.1西藥備選庫：以抗白血病用藥為例 本文選取我國兒童發(fā)病率最高的惡性腫瘤白血病為代表[18]，模擬抗白血病兒童基本藥物西藥備選庫形成路徑。首先，假設(shè)以中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese society of clinical oncology，CSCO)發(fā)布的《2021版CSCO惡性血液病診療指南》[19]作為最終遴選藥的治療指南，梳理后發(fā)現(xiàn)該指南中我國已上市且適用人群包含兒童的白血病治療西藥按品種計共11個，其中非基本藥物僅2種。可見，采取從臨床診療指南中篩選藥品品種的方式，可以一定程度上縮小藥品遴選范圍，確保初步遴選出來的藥品是臨床推薦用藥。其次，梳理《中國國家處方集化學(xué)藥品與生物制品卷(兒童版)》以及《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》內(nèi)已上市藥品，整理出其中的白血病治療藥物作為上一步驟的補充，《中國國家處方集化學(xué)藥品與生物制品卷(兒童版)》中共有7個品種不在臨床指南內(nèi)，其中僅3個為非國家基本藥物目錄藥物，《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》已上市藥品中無白血病治療藥物。

接著比對國家集采品種和談判品種，進(jìn)一步補充兒童藥品備選庫；同時，以2020年江蘇省所有兒童醫(yī)院藥品采購數(shù)據(jù)為依托，篩選出上述范圍外且用藥人群包含兒童的白血病治療藥品，最大程度模擬醫(yī)療機構(gòu)補充申報兒童藥品品種。最后，剔除現(xiàn)行國家基本藥物目錄內(nèi)的藥品，最終形成抗白血病兒童基本藥物西藥備選庫，各環(huán)節(jié)藥品增補數(shù)量見表2。按照本文設(shè)計的方案，該病種西藥備選庫最終將納入8個通用名的藥品，其中獨家藥品2個，非獨家藥品6個。

表2 不同條件下抗白血病治療西藥品種數(shù)

3.2中成藥備選庫 2021年，國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布我國首批中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應(yīng)用指南，這些指南遵循循證規(guī)范，充分尊重中醫(yī)藥特色，且其中包含《中成藥治療新生兒黃疸臨床應(yīng)用指南(2020年)》[20]以及《中成藥治療小兒急性上呼吸道感染臨床應(yīng)用指南(2020年)》[21]兩部中成藥兒童優(yōu)勢病種指南，以及《中成藥治療濕疹臨床應(yīng)用指南(2020年)》[22]這一包含兒童用藥內(nèi)容的指南。本文對上述三部指南中的兒童推薦用藥進(jìn)行梳理，共整理出中成藥品種18個，其中11個為非國家基本藥物目錄品種。

在此，進(jìn)一步對醫(yī)保談判藥品中適用人群包含兒童的中成藥進(jìn)行梳理，以增補中成藥備選庫，最終從理論層面出發(fā)，則兒童中成藥備選庫將納入藥品20種，其中獨家藥品14種，非獨家藥品6種，見表3。

表3 不同條件下中成藥藥品備選庫納入情況

4 討論

目前，我國兒童用藥需求旺盛，然而適宜兒童使用的藥品較少，兒童超說明書用藥情況普遍。以指導(dǎo)臨床合理用藥為主要功能的基本藥物目錄中雖已包含部分兒童用藥，但數(shù)量不多，尚未能滿足指導(dǎo)兒童臨床合理用藥的需求。隨著國家衛(wèi)健委將建立兒童基本藥物目錄提上日程，如何構(gòu)建科學(xué)合理的兒童藥品遴選機制成為基本藥物目錄調(diào)整的關(guān)鍵工作之一。我國獲批藥品眾多，且基本藥物遴選涉及備選庫形成，咨詢專家、評審專家評審等多個步驟，工作量巨大。由于篇幅等限制，本文主要討論備選庫形成機制，未涉及備選庫中藥物的評價和遴選，作為目錄調(diào)整先行步驟，藥品備選庫起決定藥品遴選范圍的作用，其形成機制的優(yōu)化與改進(jìn)非常關(guān)鍵。本文借鑒典型國家或地區(qū)的經(jīng)驗，同時結(jié)合我國基藥目錄功能定位，考慮到基本藥物政策與醫(yī)保政策的有效銜接，最終建議兒童國家基本藥物目錄形成以臨床指南推薦品種中適用人群包含兒童的藥品、《中國國家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》中推薦藥品以及《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》中已上市藥品為主導(dǎo)，醫(yī)保藥品和兒童醫(yī)院實際用藥中適用人群包含兒童的藥品為重要補充的兒童藥品目錄備選庫形成機制。該機制既體現(xiàn)循證決策理念，又充分尊重臨床意見，并且實現(xiàn)基本藥物政策與醫(yī)保政策間的銜接，對于形成科學(xué)、權(quán)威、適宜的兒童國家基本藥物目錄具有重要意義。