唑來膦酸誘發甲狀腺功能亢進危象1例*

彭少林，楊水冰，陸小玉，張美彪

(1.湖南省懷化市第一人民醫院內分泌代謝科，懷化 418000；2.國家代謝性疾病臨床醫學研究中心懷化分中心，懷化 418000；3.國家標準化代謝性疾病管理中心懷化分中心，懷化 418000；4.海南省第二人民醫院內分泌代謝科，五指山 572299)

1 病例介紹

患者，女，49歲。因腰背痛1年余，加重1周，于2021年1月28日入院。1年前無明顯誘因出現腰背疼痛，鈍痛為主，久坐及久站時加重，伴有抽筋、乏力癥狀，未重視及特殊處理。3 d前上述癥狀加重，以夜間為主。入院診斷骨質疏松癥。既往于16年前體檢時發現甲狀腺瘤行手術治療(自訴為良性，具體不詳)，術后規律復查甲狀腺功能未見異常。否認食物藥物過敏史，否認其他腫瘤性疾病病史。否認吸煙史、飲酒史。47歲絕經，絕經后未補鈣，日常外出活動較少。家族史無特殊。體檢：體溫36.1 ℃，脈搏100次·min-1，呼吸20 次·min-1，血壓134/97 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清醒，無突眼，眼瞼無腫脹、充血，眼球活動可。頸部前區下部可見倒T型手術瘢痕，咽不充血，扁桃體不腫大。甲狀腺無腫大，質軟，吞咽時上下活動，無壓痛，甲狀腺未聞及血管雜音。心、肺、腹部無明顯陽性體征。脊柱椎旁肌肉有壓痛，直腿抬高試驗未見異常。

入院后體檢：雙能X線骨密度檢查L1-L4腰椎骨密度0.744 g·(cm2)-1，T值-2.8；左側股骨頸骨密度0.560 g·(cm2)-1，T值-2.7。甲狀腺功能提示游離三碘甲狀腺原氨酸4.12 pg·mL-1、游離甲狀腺素1.54 ng·dL-1，正常，促甲狀腺激素0.18 mU·L-1，偏低，其他指標基本正常。甲狀腺超聲：甲狀腺實質彌漫性病變。

初步診斷考慮骨質疏松、亞臨床甲狀腺功能亢進癥(簡稱：甲亢)，監測心率波動在70～85次·min-1，血壓(110～130)/(80～88) mmHg。無明顯雙膦酸鹽藥物禁忌證，于2021年1月3 0日14：30予以唑來膦酸注射液(商品名：依固，正大天晴藥業集團股份有限公司，批號：201205116)5 mg，靜脈滴注，輸注前予以0.9%氯化鈉注射液500 mL水化、口服美洛昔康片7.5 mg，輸注時間30 min，同時聯合碳酸鈣顆粒 0.25 g，tid；維生素D滴劑800 U，qd。2021年1月31日7：00出現發熱，體溫38.7 ℃，伴肌肉酸痛、乏力，考慮唑來膦酸不良反應，予以物理降溫、補液處理。13：00出現乏力加重，伴肢端麻木、胸悶、惡心，嘔吐胃內容物1次，體溫39.4 ℃，脈搏130 次·min-1，呼吸28次·min-1，血壓122/77 mmHg，隨機指尖血糖13 mmol·L-1。此時已經停用并未再使用唑來膦酸藥物。靜脈血血生化：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)78 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)68 U·L-1，總蛋白58.5 g·L-1，白蛋白39 g·L-1，尿素3.27 mmol·L-1，肌酐46 μmol·L-1，尿酸270 μmol·L-1，鉀3.95 mmol·L-1，鈉137.7 mmol·L-1，氯100.6 mmol·L-1，鈣1.95 mmol·L-1，C反應蛋白35.3 mg·L-1。血常規：白細胞計數6.7×109·L-1，粒細胞群百分率85.9%，淋巴細胞群百分率21.5%。予以0.9%氯化鈉注射液500 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL靜脈滴注、護胃、物理降溫處理。14：00體溫進一步升高至40.9 ℃，出現焦慮不安、大汗，仍有惡心、嘔吐，心率170次·min-1，血壓105/69 mmHg，心電圖：竇性心動過速，不完全性右束支傳導阻滯。考慮患者出現甲亢危象。立即臥床休息、吸氧、物理降溫，丙硫氧嘧啶片 500 mg；鹽酸普萘洛爾片40 mg；注射用氫化可的松琥珀酸鈉300 mg，靜脈滴注；注射用泮托拉唑鈉40 mg靜脈滴注；補液維持電解質平衡等處理。15：20使用復方碘溶液20滴。16：00患者體溫降至37.2 ℃，無明顯惡心、嘔吐及出汗，乏力較前改善，心率108次·min-1，血壓126/78 mmHg。19：00患者體溫37.3 ℃，仍有乏力、肌肉酸痛，心率109次·min-1，血壓124/70 mmHg。23：00患者體溫36.8 ℃，心率90次·min-1，血壓126/70 mmHg，無嘔吐、焦慮、大汗，乏力好轉。繼續補鈣、維生素D、護肝、維持水電解質平衡等處理，但患者仍有肢端麻木感。2021年2月3日查血生化：ALT 48 U·L-1，AST 38 U·L-1，總蛋白57.3 g·L-1，白蛋白39.1 g·L-1，尿素5.27 mmol·L-1，肌酐55 μmol·L-1，尿酸250 μmol·L-1，C反應蛋白8.9 mg·L-1，鉀3.53 mmol·L-1，鈉137.9 mmol·L-1，氯 100.9 mmol·L-1，鈣1.66 mmol·L-1，提示低鈣，予以10%葡萄糖注射液100 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL靜脈滴注及口服碳酸鈣、維生素D。2月4日查電解質：鉀3.87 mmol·L-1，鈉143.9 mmol·L-1，氯108.5 mmol·L-1，鈣2.35 mmol·L-1。

患者經過上述治療后，病情穩定，體溫較前逐漸下降，繼續予以丙硫氧嘧啶片250 mg ，q4h，po；鹽酸普萘洛爾片20 mg，q4h，po；注射用氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，q 8 h，患者神志、怕熱等情況好轉，1 d后停用糖皮質激素，2 d后調整丙硫氧嘧啶片100 mg ，q8h，po；鹽酸普萘洛爾片20 mg，q8h，po；連續1周無發熱。肢端麻木癥狀消失，無明顯怕熱、出汗、胸悶、心悸、乏力癥狀。病情好轉出院。出院后1個月復查患者血常規、肝腎功能、電解質正常，甲狀腺功能仍然提示亞臨床甲亢，予以小劑量甲巰咪唑治療。

2 討論

本例患者既往有甲狀腺瘤手術史(具體不詳)，術后多次復查甲狀腺功能未見異常，此次入院后查甲狀腺功能為亞臨床甲亢，甲狀腺相關抗體指標偏高，甲狀腺彩超異常，但患者無明顯高代謝臨床癥狀。根據《2016年美國甲狀腺協會對甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺毒癥其他原因的診斷和管理指南》，亞臨床甲亢根據促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平可分為兩級：1級(血清TSH水平0.1～0.39 mU·L-1)和2級(TSH<0.1 mU·L-1)，該患者為1級，可隨訪觀察，根據病情選擇藥物干預治療與否[1]。故該患者在入院時并未使用抗甲狀腺藥物治療。患者入院當日存在明顯腰背疼痛，基礎心率偏高可能與當時疼痛有關，入院后予以鎮痛等對癥處理后疼痛好轉，監測的心率(發生病情變化之前)基本波動在70～85次·min-1。治療早期患者開始出現發熱及心率增快癥狀，根據體溫變化與心率的關系，當時考慮為急性期反應，后出現高熱(體溫最高40.9 ℃)、大汗、譫妄(中樞神經系統癥狀)、惡心嘔吐(胃腸功能異常癥狀)、心動過速(心血管系統異常，心率170次·min-1)等癥狀，根據Burch和Wartofsky提出甲亢危象評分標準[2]，該患者評分>45分，考慮甲亢危象，予以甲亢危象處理后病情明顯改善。患者入院后除補充口服藥物鈣劑及維生素D外，并未使用其他藥物，可排除其他藥物所致不良反應。患者基礎疾病為亞臨床甲亢，使用唑來膦酸之前患者并未出現明顯甲亢高代謝表現，實驗室指標也未見明顯亞臨床甲亢加重趨勢，單獨基礎疾病引發病情變化可能性不大。該患者出現甲亢危象與唑來膦酸使用存在時間關聯，諾氏不良反應評估量表[3]評分為5分，提示兩者“很可能”有關，故判斷甲亢危象為使用唑來膦酸導致。同時注意到該患者發生甲亢危象經過對癥處理后，其臨床癥狀的改善較彌漫性毒性甲狀腺腫所致甲亢危象癥狀改善快一些，考慮與其基礎甲狀腺激素水平不是很高、使用非甾體抗炎藥物進行唑來膦酸急性反應預處理、積極抗甲亢危象治療等有關。

研究發現，亞臨床甲狀腺疾病、甲亢是發生高骨轉換繼發性骨質疏松癥重要原因，是發生脆弱性骨折易感因素[4]。絕經后女性雌激素缺乏會導致缺氧誘導因子1α的積累，激活成骨細胞、發生骨質流失[5-6]。該患者絕經后未補充鈣劑及維生素D，存在發生骨質疏松高風險，雙能X線提示骨密度降低；既往有甲狀腺瘤手術史，有亞臨床甲亢，甲狀腺過氧化物酶抗體和促甲狀腺受體抗體高，進一步促進骨質疏松發生。

唑來膦酸為治療高轉換骨質疏松的優選藥物，其說明書上記載最常見癥狀包括發燒(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感樣癥狀(7.8%)、關節痛(6.8%)、頭痛(6.5%)，絕大多數在用藥1～3 d發生。本例患者用藥后首先出現發熱、乏力、肌肉酸痛，考慮為其急性期反應，但后來出現癥狀加重伴高熱大汗、 消化道癥狀及神經系統亢奮表現，難以單一采用急性期反應解釋，臨床上考慮甲亢危象。同時值得注意的是，本例患者用藥物后血鈣水平明顯下降，考慮唑來膦酸快速對骨轉換起效，發生一過性低鈣血癥，提示臨床上需注意常規補鈣及維生素D治療。

唑來膦酸誘發甲亢危象機制可能為：①唑來膦酸與執行固有免疫功能的T細胞γδT細胞受體具有同源性，用藥后γδT細胞淋巴細胞形成具有效應記憶性T細胞，進而產生白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性遞質及細胞因子[7-8]；后者介導急性期反應，刺激甲狀腺組織產生釋放過多甲狀腺激素而加重甲亢癥狀，誘發甲亢危象。②甲狀腺激素可調節Wnt信號通路活性激活成骨細胞和破骨細胞，唑來膦酸有可能通過Wnt信號通路途徑作用于甲狀腺組織而導致病情變化[9-10]。

唑來膦酸導致甲亢危象雖然已經有報道，但出現嚴重急性期反應仍然是值得關注的事件，雖然說明書中未提及甲亢患者使用注意事項，醫務人員在合并甲狀腺疾病的骨質疏松患者中使用雙膦酸鹽類藥物抗骨質疏松治療時需提高警惕，仔細詢問病史，評估甲狀腺功能及相關情況，盡量避免不良事件發生。