國內外食品包裝法規和標準對我國藥包材準體系建設的啟示

張鳳蘭,陳蕾,王彥,蔡榮,王蓉佳

(1.上海市食品藥品包裝材料測試所,上海 201203;2.國家藥典委員會,北京 100061;3.上海市食品藥品檢驗研究院,上海 201203)

“得標準者得天下”,標準決定著市場的控制權,更是相關產品走向國際市場的“通行證”[1]。因此對于標準化體系的建設顯得尤為重要。作為藥品的一部分,藥包材的質量、安全性、使用性能以及與藥品的相容性對藥品質量的影響是非常重要的。目前,我國藥包材標準體系主要以《國家藥包材標準》(YBB標準)為主[2]。《中華人民共和國藥典》2015年版(ChP2015)首次新增2個藥包材指導原則,2020年版(ChP2020)又新增16 種常用藥包材檢測方法,明確了藥包材檢測的規定項目、基本標準和技術指標,進一步擴充了藥典藥包材標準體系[3]。雖然我國的藥包材標準建設在不斷完善,但隨著關聯審評審批制度的實施,YBB 標準已逐漸顯現出不適應當前監管和發展需求的劣勢[4],建立符合行業發展需求的藥包材標準迫在眉睫。相對而言,我國食品包裝標準自2016年國家出臺GB4806系列食品安全國家標準食品接觸材料及制品產品標準以來,我國的食品包裝標準體系在法規設置、管理機構、管理程序等實現了與國外發達國家同步,形成了比較完善的法規標準體系和高效清晰的管理程序。與食品包裝管理相比,我國現行的藥包材標準則缺少與源頭控制、風險管理等相關的標準。因此,食品包裝標準體系對我國藥包材標準體系建立有著積極的借鑒意義。

1 國內外食品包裝相關法規及標準體系概況

本文提到的食品包裝是指直接接觸食品的包裝材料、容器等,包括食品包裝用樹脂、盛裝食品的容器、餐飲具、密封墊片、涂層涂料等。

1.1美國食品包裝法規及標準 美國聯邦食品藥品化妝品法(FFDCA)規定,食品添加劑管理的范圍包含食品包裝材料。用于制造、包裝、運輸或保存食品的材料成分的任何物質,直接或間接影響容器中包裝食品的特性,則該物質作為間接食品添加劑受有關法規約束[5]。同時,通過公認安全的物質(generally recognized as safe,GRAS)、食品添加劑申請(food additive petitions,FAP)、食品接觸物質通報(food contact notification,FCN)等程序增補、更新食品接觸材料所用物質名單[6]。美國食品藥品管理局(FDA)符合性政策指南的管理方式分為免于監督管理、食品添加劑申請、食品接觸物質通報3種情況。其中,免于管理的該類物質,一般是指其遷移量低于安全限值且不會引起致畸、致癌、致突變等風險和環境污染,其安全限值不超過0.5 μg·kg-1,或人體每天通過飲食攝入該物質的量小于1.5 μg,允許攝入量(allowable daily intake,ADI)的1%。食品添加劑申請是指發生遷移風險且被認為有危害的物質,需要向FDA提交一系列的資料后,對該物質進行毒理學等評價、批準后方可使用。食品接觸物質通報則是生產商向FDA提供相關資料,證明該物質在特定使用條件下不會影響食品安全,FDA在接到申請資料后的120 d內確定是否同意該物質的通報。與免于管理物質的名單不同的是,食品接觸物質通報系統通報的物質僅適用于該物質的申請者,若其他生產商需要使用,則必須重新向FDA申請該物質的通報。且申報者需對該物質引起的食品安全負全部責任。

對列入聯邦法規的物質,根據法規,任何人均可生產和使用。《聯邦法規匯編》第21篇(21CFR)與食品包裝有關的章節是:第174部分間接食品添加劑總則、第175部分黏合劑和涂料組分、第176部分紙和紙板組分、第177部分聚合物、第178 部分輔料、生產助劑和消毒劑、第181 部分過去批準的食品配料和第186 部分已確認為一般公認為安全的間接食品用物質均列出了許可使用的間接食品添加劑的名稱、使用范圍、純度、最大殘留量等。

1.2歐盟食品包裝法規及標準 歐盟的食品接觸材料法律法規體系包括框架法規、指令和決議。其中,框架法規(EC)No 1935/2004這一綱領性文件明確了食品包裝材料安全通用要求。指令文件包括歐盟食品接觸塑料法規(EU)No 10/2011、接觸食品陶瓷制品的標準84/500/EEC 和接觸食品的由再生纖維薄膜制成的材料和制品2007/42/EC等。決議文件包括食品用的紙和紙板的Res AP(2002)1、食品用的涂層Res AP(2004)1等。相關機構依據這些法規、指令和決議判斷產品是否合格。歐盟采用授權物質清單的形式給出了允許在食品接觸材料中使用的物質及限制條件,也要求在供應鏈上傳遞符合性聲明文件[7]。當生產商使用不在清單中的單體的時候還需向主管部門申報,通過后方可使用。另外,在使用粘合劑、涂料、印刷油墨等這類目前歐盟法律法規內容清單中不包含的材料時,還需參照歐盟成員國的要求,并相互承認。食品接觸材料在歐盟管理規定十分嚴格,對食品接觸性材料允許使用物質名單、遷移量標準、成型品質量規格標準、檢驗和分析方法規定等多個方面做了具體要求。

歐盟也根據各成員國通報的情況動態更新和補充相應的法規、指令和決議。而且相關法律法規的數量和內容在不斷增加和完善中。譬如根據歐盟食品和飼料類快速預警系統(RASFF)通報的情況,對食品接觸材料中初級芳香胺限度的收緊。對食品接觸塑料法規(EU)No 10/2011進行修訂總遷移測試條件等。

歐盟對食品及食品接觸材料質量安全監管時,采取風險管理、風險評估與風險交流的“風險分析”作為其基本模式,以此來指導各項法規及政策的制定和執行。在歐洲的監管體系中,風險評估獨立于風險管理之外。歐洲食品安全局(EFSA)是獨立的科學機構,負責食品及食品接觸材料安全風險評估,為各成員國的決策等提供科學建議和技術依據。風險管理部門則根據風險評估結果進行管理。

1.3日本食品包裝法規及標準 日本勞動厚生省將食品容器、包裝材料與食品添加劑分開管理。日本食品衛生法規定,禁止生產、銷售、使用可能含有有害人體健康物質的食品容器、包裝材料[8]。日本勞動厚生省可以根據需要制定食品容器、包裝材料的標準與衛生要求。其標準分為3類:一般標準、類別標準和專門用途標準。而且日本的標準體系具有數值嚴格、數量龐大、范圍廣泛、更新快速的特點。其中,《食品、添加劑等的規格標準》中收錄了可用的物質清單。對于未明確規定的物質,其含量在0.01 μg·kg-1以下且不會發生遷移的材料和間接接觸食品的材料等則可以使用。

日本管理模式在一定程度上也參考美國、歐盟,但也存在區別,它是政府部門制定管理性法律法規,行業協會制定自主標準,行業普遍遵守,主要以行業管理為主[9]。行業協會標準則作為《食品衛生法》的補充,且在行業內形成統一的規定,達成一致的共識。且有些行業協會標準均已被列為官方法規。

1.4我國食品包裝法規及標準 我國對食品包裝法規的管理,以2009年發布的食品安全法為分水嶺,在此之前,原國家衛生部、工業和信息化部、國家質量監督檢驗檢疫總局、國家標準化管理委員會等多部門均可以制定食品包裝標準,食品安全法出臺后,2013年起國家衛生健康委員會牽頭國家六部委整合食品包裝標準,涉及安全的按食品安全標準管理,現行的2015版《中華人民共和國食品安全法》第二十六條將直接接觸食品的包裝材料標準列為食品安全標準的范疇,并由國務院衛生行政部門組織制定、公布,國務院標準化行政部門提供國家標準編號[10]。食品安全法第二十五條規定:食品安全標準是強制執行的標準。除食品安全標準外,不得制定其他食品強制標準[10]。

中國食品包裝安全標準的體系是由基礎標準(含食品包裝添加劑、原材料使用標準,遷移體系標準)、品種大類標準,方法標準和管理標準(食品包裝材料生產體系規范)組成。其中,最為基礎的通用性標準為GB9685-2016《食品容器、包裝材料用添加劑使用標準》[11];品種大類標準為GB4806系列國家標準;其項目指標對應的方法標準為GB31604系列標準。作為安全性標準,還是以污染物為監管中心,以風險評估為抓手,優化標準體系的建設。

2016年衛生部開始陸續發布GB4806系列食品接觸材料及制品食品安全國家標準及其配套檢測方法GB31604系列標準:如GB4806.7-2016《食品安全國家標準食品接觸用塑料材料及制品》[12]、GB31604.1-2015《食品安全國家標準食品接觸材料及制品遷移試驗通則》[13]等。GB31604系列標準還會隨著產業的不斷發展陸續出臺,增加具體試驗方法標準,如2022年新發布的GB31604.53-2022,將食品接觸材料及制品中的5-亞乙基-2-降冰片烯遷移量的測定[14]增加到系列方法標準中。此外GB9685-2016《食品容器、包裝材料用添加劑使用標準》作為一份非常重要的基礎標準,該標準不斷在增補。所有食品安全國家標準產品標準對產品所用添加劑都有“應符合GB9685-2016的規定”的要求。目前食品安全國家標準食品接觸材料及制品GB4806系列標準已涵蓋搪瓷、陶瓷、玻璃、塑料樹脂、塑料制品、紙、金屬、涂層涂料、橡膠及竹木制品10大類材質產品以及特別關注產品奶嘴制品。

現行的食品安全國家標準產品GB4806標準體系主要參考了美國聯邦食品法典第21卷,FDA食品接觸物質申報化學指南,歐盟食品接觸材料及制品法規(EC10/2011)等法規內容,使用了總遷移量、特定遷移量的概念,沿用了部分舊食品包裝衛生標準的指標如高錳酸鉀消耗量、重金屬(以鉛計)等,這些沿用的指標主要是參照日本厚生省的食品容器包裝材料相關法規的規定制定的;而GB31604檢測方法標準,則是根據產品標準需要,由各省市檢測院所、科研機構承接起草完成。

除國家衛生健康委員會發布的GB4806強制性食品安全標準外,食品包裝還存在由國家標準化管理委員會、國家市場監督管理總局發布的推薦性標準如GB/T 18454-2019液體食品無菌包裝用復合袋等,這些標準除了化學指標要符合相關GB4806要求外,主要增加了物理測試項目如水蒸氣透過量、氧氣透過量、拉伸強度等。

2 國內外食品包裝標準構建體系對藥包材標準制定的啟示

2.1加強源頭控制,完善對藥包材添加劑和原材料的管理 美國的21CFR174-186、歐盟的(EU)No 10/2011、AP(2004)1等相關標準和我國GB9685都制訂了食品包裝材料添加劑正面清單,將各類食包產品允許使用的添加劑以及最大使用量或殘留量、食品包裝可用原材料樹脂類型如聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯及其單體最大殘留量、遷移量等都做了明確規定。目前GB 9685已收載各類添加劑近1400種。在我國所有涉及添加劑的食品包裝產品標準都會有“添加劑應符合GB9685及相關公告的規定”的條款,這從源頭上將食品包裝的原材料和安全隱患最大來源添加劑進行了防范性控制。

我國現有的藥包材標準中,則未對添加劑、原材料做明確的規定。目前主要參照國家藥品監督管理局藥品審評中心相繼發布的《藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》[15]、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》[16]、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》[17]等相關指導原則,通過對藥包材采用適宜溶劑提取進行配方篩查、再按照藥品穩定性試驗條件進行長期放置,測試各階段藥品中藥包材添加劑等物質的遷移量。相關的限量要求則根據包裝的安全性要求計算出的分析評價閾值(AET)進行評估。這種評估方式,一方面可能會產生因試驗方案、測試手段不同,而導致藥包材中提取物品種個數、遷出量大小各檢測機構對同一產品的評價報告結論不盡相同的結果;另一方面對那些非有意添加、可能是原材料自身引入或生產過程中產生的有害物質則由于缺少統一的控制范圍和標準,可能導致某些風險隱患不能被有效提前被識別出進行預防。

因此,未來藥包材標準可以參考食品包裝管理辦法,在藥包材管理中增加塑料、橡膠彈性體、涂層、涂料、油墨、粘合劑等材料及其制品正面清單或對有充足毒理性數據,對人體健康有較大危害的物質建立負面清單,加強對藥包材添加劑和原材料安全質量要求,規范藥包材生產企業的投料生產,從而在源頭上對藥包材可能遷移出的物質進行總量限制。

2.2加強標準的可操作性,提高藥包材風險識別與評估能力 食品藥品包裝的生產過程并非一站式的,從化學物質(如添加劑)、中間材料(如樹脂、色母、油墨、粘合劑等),再到終產品等多個環節分階段生產的產品,各環節各階段均涉及安全風險的控制。再具體的產品標準也不可能將所有的有害物質控制指標列全,因此食品藥品包裝安全標準的本質是一種風險管理措施。

為了強調食品包裝標準從體系上、理念上樹立風險意識,引導生產和使用食品包裝的企業,合理規范選材和應用,食品包裝國家標準制定了GB4806.1-2016《食品安全國家標準 食品接觸材料及制品通用安全要求》[18]這一總綱式標準。在此標準中對各類食品接觸材料及制品的基本要求、限量要求、符合性原則、檢驗方法、可追溯性等都做出了明確規定,強調了對食品包裝全生命周期過程管理。

對有害物質的風險識別和評估需要相應的檢測能力做保障。前文提到的為配合藥包材與制劑的關聯評審的需要而發布的各類藥包材與藥品相容性指導原則,其具體做法與食品包裝強制性標準比較類似,都是根據包裝所包產品特點,選擇合適的溶劑、時間、溫度進行提取測試其中有害物質遷出量,然而指導原則中并沒有明確的檢測方法;而食品包裝強制性標準所設指標不但有總遷移量、高錳酸鉀消耗量、重金屬等這類總量控制指標,也有特定物質如原材料單體、添加劑遷移量控制指標,并都配有指定的檢測方法,這使得檢測結果具有重現性、可比性,既讓企業對自己的產品安全性有明確的認知,也在較大程度上避免了政府執法上的糾紛。

未來藥包材標準可增加更有針對性的、可操作性強的檢測方法,從而提高藥包風險識別與評估能力,減少和避免因檢測方法原因而導致企業對藥包的風險識別預判不準,在使用過程中出現安全問題。

此外,對藥包材進行風險評估僅依靠企業單方面實施還遠遠不夠。可借鑒食品包裝安全風險評估機制,設立相關例會制度,邀請相關專家、企業代表和公眾等各方交流溝通,了解公眾需求,并及時公布相關風險評估工作。這樣不但可以提高評估的透明度,也可增強百姓對醫藥安全的信心。

3 總結

藥包材是藥品生產過程中的重要“配角”,其標準高低影響著藥品的安全性和質量可靠性[3]。標準引領行業的發展[19]。隨著醫藥產業的高速發展,完善我國藥包材標準體系構建和合理科學制訂標準任務重,時間緊。汲取國內外食品包裝安全標準體系中的優點,積極開展藥品包裝材料的風險評估,通過對包裝材料的危害識別、危害特征描述、暴露評估、風險特征描述,建立完善的監測體系和暴露量評估體系。對標國際先進經驗方式和管理理念,協同國際標準,加快建立從源頭控制到生命周期全過程的管理和風險評估的藥包材標準體系,保障藥品安全性和有效性,滿足新形勢下行業發展和監管的要求,促進藥包材的技術創新和產業高質量發展,為健康中國助力。