生活環(huán)境因素暴露對(duì)支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者呼出氣一氧化氮水平的影響

胡曉鋒，蔡光云，蕭鯤，許浦生，余春紅，林海煥

支氣管哮喘是一種以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，由多種炎性細(xì)胞及炎性遞質(zhì)參與[1]。當(dāng)氣道受到外界刺激發(fā)生炎癥時(shí)，上皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化 L- 精氨酸氧化脫氨基產(chǎn)生大量一氧化氮（nitric oxide，NO）[2]。由于呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）的測(cè)量具有安全、無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于哮喘患者氣道炎癥的評(píng)估[3]。目前FeNO被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)哮喘氣道炎癥有效的方法[4]，多用于指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的使用[5]、預(yù)測(cè)單克隆抗體的反應(yīng)性[6]、判斷哮喘病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)[7]以及對(duì)重癥哮喘患者的管理等[8]。但FeNO的測(cè)定結(jié)果受到多種因素的影響，可能導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，從而干擾臨床醫(yī)生對(duì)哮喘的管理。現(xiàn)有研究顯示影響FeNO水平的可能因素有性別、年齡、自身環(huán)境暴露、煙草接觸、生活習(xí)慣差異等[9-12]。國內(nèi)外僅有極少數(shù)研究評(píng)估了環(huán)境暴露對(duì)FeNO的影響，故本研究擬分析生活環(huán)境因素暴露對(duì)支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平的影響，以提高臨床醫(yī)生利用FeNO管理哮喘的效能。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2018年7月至2020年6月就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診的109例支氣管哮喘非急性發(fā)作期的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）漢族，年齡18～70歲。（2）基于臨床癥狀和肺功能結(jié)果，依據(jù)《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》[9]對(duì)哮喘進(jìn)行診斷，所有患者肺功能檢查至少符合以下三者其中一項(xiàng)：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性〔吸入支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣末容積（FEV1）增加＞12%且FEV1絕對(duì)值增加＞200ml〕；③每日晝夜最大呼氣流量（PEF）變異率＞10%，連續(xù)7 d，或PEF周變異率＞20%。（3）能配合完成FeNO檢測(cè)。（4）自愿配合本項(xiàng)目問卷調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有支氣管哮喘、過敏性鼻炎家族史。（2）哮喘處于急性發(fā)作期。（3）患者入選前4周內(nèi)有明確的上呼吸道感染病史。（4）伴活動(dòng)性肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺部感染、肺間質(zhì)性疾病、肺動(dòng)脈高壓、肺癌，既往全身性疾病以及其他嚴(yán)重的心肺疾病。

1.2 資料收集 通過問卷調(diào)查的方法搜集資料，主要包括：一般資料（性別、年齡、身高、體質(zhì)量）、生活環(huán)境因素〔包括吸煙史（累積吸煙6個(gè)月及以上），家人在家是否吸煙，過敏史，居住地位置，居住地離車流量大的主干道位置，居住地周圍有無工廠，居住房屋樓層，房屋居住年限，床單、被/枕套清洗晾曬的頻率，家中窗簾材料，家中有無盆栽花草，家中垃圾桶有無定期清洗，家中有無飼養(yǎng)寵物，家中有無蟑螂，廚房垃圾有無當(dāng)天處置，家中是否有毛絨玩具〕，并收集FeNO的檢查資料。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2011年《美國胸科協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南》[13]的FeNO水平分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將患者分成3組：FeNO 低水平組（FeNO＜25 ppb，n=47），F(xiàn)eNO 中水平組（25 ppb≤FeNO≤ 50 ppb，n=35），F(xiàn)eNO高水平組（FeNO＞50 ppb，n=27）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用有序多因素Logistic回歸分析探究支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平的影響因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象109例，其中男50例，女59例，3組患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among the three groups

2.2 3組患者生活環(huán)境因素暴露情況比較 3組患者吸煙史、家人在家是否吸煙、過敏史、居住地位置、居住地離車流量大的主干道位置、居住地周圍有無工廠、家中有無飼養(yǎng)寵物比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；居住房屋樓層，房屋居住年限，床單、被/枕套清洗晾曬的頻率，家中窗簾材料，家中有無盆栽花草，家中垃圾桶有無定期清洗，家中有無蟑螂，廚房垃圾有無當(dāng)天處置，家中是否有毛絨玩具比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組患者生活環(huán)境因素暴露情況比較〔n（%）〕Table 2 Exposure to living environmental factors in the three groups

2.3 FeNO水平影響因素的Logistic回歸分析 以FeNO水平為因變量，以3組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的生活環(huán)境因素暴露情況為自變量，進(jìn)行有序多因素Logistic回歸分析（變量賦值見表3），結(jié)果顯示，吸煙史、家人在家是否吸煙、過敏史、居住地位置、居住地離車流量大的主干道位置、居住地周圍有無工廠、家中有無飼養(yǎng)寵物是支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平的影響因素（P＜0.05）。有吸煙史者與無吸煙史者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為0.332（P=0.022）倍；家人在家吸煙者與家人不在家吸煙者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為0.345（P=0.014）倍；有過敏史與無過敏史者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為4.076（P=0.003）倍；居住地為位置為城市中心者與居住地位置為郊區(qū)者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為3.908（P=0.006）倍；居住地位置臨近主干道者與居住地位置遠(yuǎn)離主干道者，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為2.689（P=0.018）倍；居住地周圍有工廠者與居住地周圍無工廠者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為2.740（P=0.032）倍，家中飼養(yǎng)寵物者與家中未飼養(yǎng)寵物者相比，F(xiàn)eNO水平高一個(gè)等級(jí)的可能性為0.327（P=0.014）倍，見表4。

表3 支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平影響因素的多因素Logistic回歸分析變量賦值Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of FeNO level in patients with non-acute exacerbation of bronchial asthma with variable assignment table

表4 支氣管哮喘非急性發(fā)作期患者FeNO水平影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of FeNO levels in patients with non-acute exacerbation of bronchial asthma

3 討論

FeNO目前被認(rèn)為是氣道炎癥的重要生物標(biāo)志物[10]，由于具有測(cè)量安全、無創(chuàng)、便捷、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[11]，《哮喘管理和預(yù)防全球戰(zhàn)略（2020版）》[12]提出，F(xiàn)eNO的測(cè)定結(jié)果可以作為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的指標(biāo)，美國胸科協(xié)會(huì)（The American Thoracic Society，ATS）[13]指南提出 FeNO 可作為氣道高反應(yīng)性的替代指標(biāo)。但FeNO的測(cè)定結(jié)果受到多種因素的干擾，這些影響因素導(dǎo)致FeNO測(cè)定的結(jié)果不準(zhǔn)確，從而干擾臨床醫(yī)生使用FeNO對(duì)哮喘進(jìn)行管理[8]。因此評(píng)估FeNO的影響因素對(duì)于哮喘的診斷、治療以及預(yù)后判斷均具有重要的意義[8]。國內(nèi)外僅有極少數(shù)研究評(píng)估了環(huán)境暴露對(duì)FeNO的影響，為此，筆者希望通過分析生活環(huán)境暴露對(duì)FeNO水平測(cè)定的影響，以提高臨床醫(yī)生利用FeNO管理哮喘的效能。

2014年歐洲共識(shí)指出主動(dòng)或被動(dòng)吸煙使FeNO水平降低30%～60%[14]。BOBROWSKA-KORZENIOWSK等[15]研究顯示暴露于煙草煙霧的兒童FeNO水平明顯低于未暴露的兒童；暴露于被動(dòng)吸煙的哮喘兒童與未暴露的哮喘兒童相比，F(xiàn)eNO水平明顯降低。還有研究發(fā)現(xiàn)吸煙可以迅速增加肺阻抗以及降低FeNO水平[16]。張勃等[17]在吸煙對(duì)慢性咳嗽患者FeNO水平影響的研究中同樣證實(shí)了吸煙組患者的FeNO水平明顯低于從不吸煙組。本研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史、家人在家吸煙與哮喘患者的FeNO水平呈負(fù)相關(guān)。長期吸煙或被動(dòng)吸煙導(dǎo)致FeNO水平降低，可能的原因是煙草抑制了NOS活性，減少了NO的產(chǎn)生[8]，同時(shí)吸煙所致氧化應(yīng)激消耗了NO，以及煙草煙霧導(dǎo)致氣道局部滲透壓的變化降低了FeNO水平[15]，還有可能為吸煙導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞黏膜壞死脫落使得NO的產(chǎn)生下降[18]，從而導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)值偏低。因此，在進(jìn)行FeNO檢測(cè)前1 h應(yīng)禁止主動(dòng)吸煙以及避免被動(dòng)吸煙，并且記錄長期主動(dòng)或被動(dòng)吸煙的情況[8]，同時(shí)臨床醫(yī)生在使用FeNO對(duì)哮喘進(jìn)行管理時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問吸煙史，全面評(píng)估吸煙對(duì)FeNO檢測(cè)值的影響。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)家中有飼養(yǎng)寵物與哮喘患者的FeNO水平呈負(fù)相關(guān)，這可能是寵物毛發(fā)、皮屑等引起氣道痙攣收縮，氣體擴(kuò)散面積減少、氣道壁增厚，使NO的彌散速率降低，導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)值下降，其具體原因還需要更深入的探索。

劉江海[19]在道路交通環(huán)境空氣污染對(duì)FeNO的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，交通環(huán)境污染物暴露可導(dǎo)致FeNO值增大，且FeNO值的變化具有滯后效應(yīng)，在暴露后4 h達(dá)到最大值，使用全過濾呼吸面罩可以改善交通環(huán)境污染對(duì)FeNO的影響。本研究顯示，居住地位置為城市中心、居住地位置臨近車流量大的主干道、居住地周圍有工廠與哮喘患者的FeNO水平呈正相關(guān)，這可能是當(dāng)人們居住在城市中心、工廠周圍、車流量大的主干道時(shí)，所接觸到的空氣污染物也相應(yīng)增多，短期或長期暴露于空氣污染物中的PM2.5、PM10、NO、一氧化碳和苯等可以引起FeNO的檢測(cè)值發(fā)生變化，并且FeNO的檢測(cè)值與空氣中的氣體污染物呈正相關(guān)，空氣污染物的參數(shù)值越高，所檢測(cè)到FeNO值就越高[2]。盡管空氣污染物暴露對(duì)氣道炎癥的影響機(jī)制尚未完全清楚，基于目前的研究，考慮最大的原因可能是空氣中的氣體污染物誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激后激活某些轉(zhuǎn)錄因子，繼而引起炎性細(xì)胞因子分泌及炎性細(xì)胞募集，促進(jìn)NOS催化L-精氨酸氧化脫氨基途徑，從而增加了NO的產(chǎn)生導(dǎo)致FeNO的檢測(cè)值偏高[2]。這提示臨床醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)詢問居住地環(huán)境情況，針對(duì)居住地為城市中心、工廠周圍及鄰近車流量大的主干道的患者使用FeNO對(duì)哮喘進(jìn)行管理時(shí)，需慎重考慮其生活環(huán)境周圍空氣質(zhì)量因素造成FeNO值的偏差。國外有研究報(bào)道過敏性疾病可以使FeNO增加[20]，唐維等[21]的研究提出FeNO增高與吸入過敏原陽性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)有過敏史的哮喘患者FeNO水平高于無過敏史患者，其最主要的原因可能是有過敏史的哮喘患者長期暴露在過敏原的條件下，機(jī)體通過啟動(dòng)Th2途徑[22]，白介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子分泌水平升高[23]，在這些細(xì)胞因子中IL-4誘導(dǎo)免疫球蛋白E的生成[24]，IL-5促進(jìn)骨髓嗜酸粒細(xì)胞的生成增多和肺內(nèi)聚集[25]，IL-13參與氣道高反應(yīng)性[26]，又進(jìn)一步刺激支氣管壁氣道上皮細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，使NOS上調(diào)，導(dǎo)致氣道內(nèi)NO增多，引起FeNO的檢測(cè)值偏大。

綜上所述，對(duì)于有過敏史的哮喘患者，建議完善過敏原檢查，避免接觸過敏原，同時(shí)對(duì)于有過敏史的哮喘患者盡量避免使用FeNO檢測(cè)來進(jìn)行哮喘的管理。

作者貢獻(xiàn)：胡曉鋒、蔡光云負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋，撰寫論文；余春紅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；林海煥負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的整理與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；蕭鯤負(fù)責(zé)論文的修訂、質(zhì)量控制及審校；許浦生對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。