兒童孤獨癥譜系障礙行為的孕前和孕期危險因素研究

董靜怡，杜文冉，崔立華，王蘭英，張 陽

(1.唐山市婦幼保健院兒保科，河北 唐山 063000；2.華北理工大學公共衛生學院，河北 唐山 063200)

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)屬于神經發育障礙疾病，主要特征包括行為刻板、社交障礙、興趣局限與溝通障礙等。以往調查顯示，全球ASD發病率具有逐年升高趨勢，其中美國ASD發病率高達16.8‰[1]。亦有報道稱，我國ASD發病率約為7.0‰[2]。相關研究表明，ASD兒童具有較高的致殘率，成年后一般無法獨立生活，且很難融入社會，增加了家庭與社會負擔[3]。目前我國越來越關注小兒神經行為發育方面的問題。現階段，對ASD的治療尚缺乏有效藥物，臨床早期準確識別兒童ASD，并采取康復干預措施，可有效地改善其預后。以往研究發現，ASD兒童于6～12月齡時即產生了異常征兆，但因為父母缺乏該方面的認識，無法判斷ASD的行為表現，容易延誤診治，增加了后期的治療難度[4-5]。探究ASD的危險因素，可對其早期篩查起到重要指導作用。目前，兒童ASD發生的相關因素屬于臨床研究熱點，且存在一定的爭議。本文主要探討兒童ASD行為孕前及孕期的相關危險因素，期望為ASD的篩查提供一定的指導建議。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2016年2月至2018年3月于唐山市婦幼保健院行孕期保健的2 102名產婦及其單胎新生兒為研究對象。納入標準：①長期居住于本地，并于本院定期接受產前檢查；②可以正常溝通交流；③簽署知情同意書。排除標準：①流產、雙胎或者引產者；②資料不完整者；③新生兒先天性畸形、智力發育不全、重度窒息及存在器質性疾病等。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

收集產婦的臨床資料，①孕前資料：年齡、孕前體質量指數(BMI)、夫妻文化水平、產次、孕前吸煙/被動吸煙、孕前飲酒、孕前3個月是否具有不良因素接觸史(如常在電腦前工作、接觸重金屬物質/農藥/放射線、受到精神刺激等)；②孕期資料：孕期吸煙/被動吸煙、孕期飲酒、孕期是否具有不良因素接觸史、孕期情緒、妊娠合并癥、妊娠并發癥、孕期服藥類別、分娩方式、分娩時孕周。

隨訪并評定36月齡幼兒的ASD行為：采用兒童孤獨癥評定量表(CARS)[6]，其涉及人際交往、情感反應、模仿、軀體運動、視覺反應、與非生命物體之間的關系、聽覺反應等總共15項內容，且各項評分范圍為1～4分，評分越高表示孤獨癥傾向越嚴重，界值為30分，超過30分為異常；由兩名專業醫師依據美國《精神障礙診斷與統計手冊——第5版》(DSM-5)[7]提出的ASD診斷標準作出診斷。

1.3統計學方法

應用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計數資料用例數(百分率)表示[n(%)]，采用χ2檢驗；用Logistic回歸模型分析兒童ASD的危險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1隨訪與評定情況

在2 102名幼兒中，診斷為ASD者21例(1.00%)，為ASD組；其他2 081名(99.00%)為正常幼兒，為非ASD組。

2.2兩組臨床資料情況

兩組產婦的年齡、孕前BMI、丈夫文化水平、產次、孕前吸煙/被動吸煙、孕前飲酒、孕期飲酒、妊娠合并癥、妊娠并發癥、孕期服藥類別(抗感染藥、維生素礦物質類、激素)、分娩方式及分娩時孕周的分布比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組的產婦文化水平、孕前3個月具有不良因素接觸史、孕期吸煙/被動吸煙、孕期具有不良因素接觸史、孕期情緒的分布比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料分布的比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical data of the pregnant women between the two groups[n (%)]

因素ASD組(n=21)非ASD(n=2 081)χ2P產婦文化水平8.1880.017 初中及以下12(57.14)624(29.99) 高中7(33.33)839(40.31) 大學及以上2(9.52)618(29.70)丈夫文化水平2.0060.367 初中及以下9(42.86)707(33.97) 高中9(42.86)792(38.06) 大學及以上3(14.29)582(27.97)產次2.6370.104 ≤2次20(95.24)2 059(98.94) >2次1(4.76)22(1.06)孕前吸煙/被動吸煙3(14.29)146(7.02)0.7470.387孕前飲酒2(9.52)125(6.01)0.0450.832孕前3個月具有不良因素接觸史10(47.62)395(18.98)9.1980.002孕期吸煙/被動吸煙4(19.05)54(2.59)20.974<0.001孕期飲酒2(9.52)55(2.64)3.7310.053孕期具有不良因素接觸史7(33.33)251(12.06)6.8730.009孕期情緒24.754<0.001 焦慮/抑郁4(19.05)47(2.26) 良好17(80.95)2 034(97.74)妊娠合并癥0.6790.410 有5(23.81)354(17.01) 無16(76.19)1 727(82.99)妊娠并發癥1.2240.269 有6(28.57)396(19.03) 無15(71.43)1 685(80.97)孕期服用抗感染藥3(14.29)168(8.07)0.4030.525孕期服用維生素礦物質類1(4.76)108(5.19)0.1650.684孕期服用激素1(4.76)101(4.85)0.2410.624分娩方式1.1640.281 剖宮產13(61.90)1 042(50.07) 順產8(38.10)1 039(49.93)分娩時孕周(周)1.1990.549 <373(14.29)166(7.97) 37～4217(80.95)1 774(85.25) >421(4.76)141(6.78)

2.3兒童ASD影響因素的Logistic回歸分析

以表1中差異有統計學意義的因素為自變量，以ASD為因變量，α納入為0.05，α剔除為0.10，各變量賦值情況見表2。經Logistic回歸分析顯示，孕前3個月和孕期具有不良因素接觸史、孕期吸煙/被動吸煙、孕期焦慮/抑郁情緒均為兒童ASD的獨立危險因素(P<0.05)，產婦文化水平高為兒童ASD的保護因素(P<0.05)，見表3。

表2 兒童ASD影響因素分析的變量與賦值情況Table 2 Variables and their assignments in analysis of factors influencing ASD in children

表3 兒童ASD影響因素的Logistic回歸分析Table 3 Results of Logistic regression analysis of factors influencing ASD in children

3討論

3.1兒童ASD行為的產生特征

兒童ASD行為大多產生于3歲前，2～3歲屬于幼兒語言能力及初步社會交往能力發育的關鍵期，亦為培養兒童語言溝通能力及其初步交往能力的最好時機，一旦錯過這個重要時期，將嚴重影響ASD患兒的預后[8-9]。因此本研究在幼兒36月齡時進行隨訪及評定。

3.2兒童ASD行為的影響因素

有研究表明，兒童ASD行為的產生受遺傳及環境等有關因素共同影響[10]。本研究顯示，產婦文化水平高是兒童ASD的保護因素，與何玉瑩等[11]的研究觀點相符。分析原因，可能與文化水平高的產婦更注重整個孕期的保健，且獲取孕期保健知識的途徑更多有關。

本研究顯示，產婦孕前3個月和孕期具有不良因素接觸史均為兒童ASD的獨立危險因素。不良因素包括長時間面對電腦工作、接觸有害物質(放射線、重金屬或者農藥等)、受到精神刺激(比如生活環境嘈雜等)，其中放射線能夠導致胎兒全身及大腦神經發育遲緩；高水平重金屬暴露，比如鉛能夠通過減少垂體對下丘腦部位的刺激，降低生長激素釋放水平，從而影響到新生兒的神經發育，增加了ASD的發生風險[12]；嘈雜環境中，噪聲刺激可引起兒茶酚胺分泌量增加，可能造成血壓升高及子宮反應性增強，減少胎盤血流量，使得胎兒處于缺氧狀態，從而影響到胎兒大腦發育[13]。相關研究指出，孕期高危因素不能直接引起兒童ASD發病，主要是通過提高已有遺傳易感性的方式增加ASD風險[14]。以往研究表明，孕婦吸煙可對胎兒發育造成嚴重影響[15]。亦有研究顯示，孕婦被動吸煙過程中，香煙內所含有害物質可以通過胎盤組織血液循環對胎兒產生影響，而相較于成人，胎兒對該類有害物質更敏感[16]。本研究發現，孕期吸煙/被動吸煙為兒童ASD行為發生的危險因素。煙草煙霧里面多種毒性物質可以致癌或者造成胎兒畸形，亦或引起基因突變，影響胎兒正常發育及健康。目前，關于分娩方式是否屬于兒童ASD影響因素仍存在較大爭議。有研究認為，剖宮產屬于兒童ASD發生的危險因素[17]。本研究顯示，兩組分娩方式無顯著性差異，與上述研究結論不同；其可能與本次研究樣本量較少，且為單中心研究，存在一定局限性有關。另外，剖宮產手術指征涵蓋范圍較大，因素較多，可能并非剖宮產本身影響兒童ASD發病。本研究顯示，孕期焦慮/抑郁情緒屬于兒童ASD危險因素。分析原因，妊娠情緒可對胎兒腦源性營養因子水平造成影響，而該因子在新生兒娩出前后腦發育過程中起著重要促進作用，相較于孕期具有焦慮/抑郁負性情緒者，情緒良好的孕婦所產新生兒腦源性營養因子表達水平更高[18]。

綜上所述，孕前3個月和孕期具有不良因素接觸史、孕期不良情緒、孕期吸煙/被動吸煙均屬于兒童ASD的危險因素，可針對這些因素在孕前與孕期進行及時預警干預，減少兒童ASD行為的風險。但本研究具有樣本量較少、且地域單一的不足，故導致結果可能具有片面性與局限性。因此有待進一步大樣本、多中心研究予以補充論證。