從技術審查角度探討山東省醫療機構中藥制劑研發與申報

劉慧,馬玲玲,尹寧寧,王春芳,武海軍

(山東省食品藥品審評查驗中心,山東 濟南 250014)

醫療機構制劑是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制的固定處方制劑。醫療機構制劑的存在是為補充臨床用藥的不足,其前提是市場上沒有供應的品種,并且在本醫療機構內供臨床醫生使用。醫療機構制劑包括醫療機構化藥制劑和醫療機構中藥制劑,而醫療機構中藥制劑又分為一般中藥制劑和特殊類別的中藥制劑。特殊類別的中藥制劑指醫療機構應用傳統工藝配制的中藥制劑(以下簡稱傳統中藥制劑),即專指屬于醫療機構制劑范圍,采用傳統工藝配制的、以傳統用藥途徑給藥的傳統劑型,要求其藥用物質基礎與傳統中藥相比未發生變化。傳統中藥制劑向所在地省級藥品監管部門備案即可,而其他的醫療機構制劑則需向所在地省級藥品監管部門申請注冊獲得批準。

1 相關法規規定

1.1 醫療機構制劑注冊申請的相關規定現行《醫療機構制劑注冊管理辦法(試行)》[1]于2005年6月22日公布,自2005年8月1日起施行,其對醫療機構制劑注冊進行了全面規定。隨著醫療機構制劑的不斷發展,各省、直轄市、自治區陸續制定了省級醫療機構制劑注冊管理辦法。山東省現行法規為山東省藥監局于2021年3月15日印發的《山東省醫療機構制劑注冊管理辦法》[2],于2021年4月15日施行,是在國家藥監局規定基礎上對醫療機構制劑注冊進行了相應細化規定,如將現場核查、樣品檢驗和標準復核調整至臨床試驗后注冊批準前進行,對研究、配制和臨床使用情況進行核查,明確補充申請的程序和具體內容,列明不納入醫療機構中藥制劑管理范圍的情形等,其中第三條第二款規定符合《中華人民共和國中醫藥法》[3]第三十二條和國家藥品監督管理部門所規定的傳統中藥制劑,經備案后即可配制,不需要取得制劑批準文號。

1.2 傳統中藥制劑備案的相關規定為貫徹實施《中華人民共和國中醫藥法》和《中華人民共和國藥品管理法》,原國家食品藥品監管總局發布了《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[4],規定對符合要求的醫療機構傳統中藥制劑應當通過所在地省級食品藥品監督管理部門備案,并對傳統中藥制劑范圍、不得備案的情形、備案提交的資料、備案程序等內容做出明確。為落實公告規定,各省、直轄市、自治區各自出臺了相應的備案細則,其中山東省局于2018年12月28日印發的《山東省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理實施細則(試行)》[5]對備案程序、條件和要求相關事項進行了細化規定,并明確自2019年2月1日起不再受理符合備案要求的傳統制劑的注冊申請。2022年6月17日印發《山東省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理實施細則》[6]對2018年試行備案細則進行了修訂。

2 醫療機構中藥制劑的研發立項決策應關注的因素

中醫臨床傳統診療方式為臨床醫生在中醫藥理論指導下,通過對患者望、聞、問、切進行中醫臨床診斷,辨證施治確定治則治法而組方用藥,以一人一方的方式發揮中醫藥的臨床治療作用。醫療機構研發中藥制劑則為選擇療效優、安全性好的臨床處方,通過工藝研究篩選工藝路線、明確關鍵工藝參數以確定合理可行的配制工藝,通過質量研究確定科學的質量控制方法,對制劑產品進行穩定性試驗考察制劑質量是否穩定,制定適合的質量標準,從而形成具有固定的處方和制法、質量穩定可控、安全有效的中藥制劑成品,視不同情況開展相應的藥效學、毒性試驗,通過醫療機構制劑注冊申請獲得批準或者申請傳統中藥制劑備案。但有的醫療機構因研發經驗較少,在投入較大人力、物力與時間成本后,中藥制劑研發工作質量仍與《山東省醫療機構制劑注冊管理辦法》《山東省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案管理實施細則》的要求存在較大差距,不能達到研發目的。因此,作者從以下幾方面探討醫療機構中藥制劑立項研發應關注的因素,以期能夠幫助提高制劑研發認識,促進山東省醫療機構中藥制劑的良好發展。

2.1 臨床處方因素中藥處方是醫療機構中藥制劑的立題基礎,是開發為安全、有效、臨床需要的中藥制劑的前提,也是研發立項首先需要考慮的關鍵因素。判斷中藥處方是否適合開發為制劑產品需考量以下方面。

2.1.1 臨床處方的療效中醫臨床處方紛繁千萬,在臨床應用實踐中顯示出確切的、真實的、可重復的臨床療效,能夠體現明顯的臨床治療優勢的臨床處方,才具有制劑開發價值。如用于治療中醫優勢病種的有效處方、中醫優勢專科或者疑難雜癥臨床驗方,臨床定位明確,或標本兼治,或明顯改善癥狀,均是適合研發制劑的處方來源。

2.1.2 臨床處方是否組方固定固定的臨床處方才適合研發為中藥制劑。如果在臨床使用中臨床處方不能固定,需要根據患者個人情況進行辨證施治、靈活加減處方藥味才能發揮臨床療效的情形則不適合研制中藥制劑。經過較長時間的臨床總結歸納、調整改進,形成固定的組方,即可以具備條件開展后續的研究開發。

2.1.3 臨床處方不良反應情況良好的臨床處方除療效外,另一重要方面是安全性因素。在臨床實踐中不顯示不良反應或者不良反應少且輕微的臨床處方,臨床獲益遠大于風險,適合制成中藥制劑成品使用。

2.2 是否符合相關制劑注冊或備案規定醫療機構中藥制劑立項之初應特別注意判斷準確是否符合醫療機構制劑注冊或傳統中藥制劑備案相應規定,具體有以下幾方面。

2.2.1 是否為不得申請醫療機構制劑的情形按照《山東省醫療機構制劑注冊管理辦法》第四條的規定,有七種情形不得申報醫療機構制劑,如市場上已有供應的品種、含有未經國家藥品監督管理局批準的活性成分的品種、中西藥復方制劑、中藥注射劑等。

2.2.2 是否為不納入醫療機構中藥制劑管理范圍的情形按照《山東省醫療機構制劑注冊管理辦法》第五條內容判斷是否屬于不納入醫療機構中藥制劑管理范圍相應四種情形之一,如在醫療機構內中藥加工成細粉、臨用時加中藥傳統基質由醫務人員調配外用,鮮藥榨汁,由醫師開具的一人一方的臨方加工制品等。

2.2.3 處方藥味是否具有法定標準處方中藥味均具有法定標準才可以申請醫療機構中藥制劑。法定標準包括中國藥典等國家藥品標準、地方藥材標準和中藥飲片炮制規范。

2.2.4 是否為不得傳統中藥制劑備案的情形《山東省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案實施細則》中規定,對四種情形不予備案,如不得作為醫療機構制劑申報的情形也不能申報傳統中藥制劑備案,對與市場上已有供應品種相同處方的不同劑型品種不予備案,中藥配方顆粒不予備案等。

2.3 判斷屬于醫療機構制劑注冊還是傳統中藥制劑備案研發醫療機構中藥制劑有醫療機構制劑注冊和傳統中藥制劑備案兩個方向。兩個方向申報途徑和程序不同,醫療機構注冊一般需經過兩個申請階段,即先提供含臨床研究方案在內的申報資料申請臨床試驗,獲得《醫療機構制劑臨床研究批件》進行臨床試驗后,再提供含臨床研究總結在內的申報資料申請《醫療機構制劑注冊批件》,獲得配制批準。而傳統中藥制劑經備案即可配制使用,不需進行臨床試驗,申報資料亦不需要提供臨床研究方案和臨床研究總結,但傳統中藥制劑備案在使用背景資料中需提供臨床應用證明性資料和臨床回顧性分析總結資料,其他申報資料項目則和醫療機構制劑注冊基本一致。

醫療機構中藥制劑項目是否符合傳統中藥制劑備案,判斷依據為是否符合《山東省醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑備案實施細則》中規定的備案范圍,包括由中藥飲片經粉碎或者僅經水或者油提取制成的固體、半固體、液體傳統制劑,由中藥飲片經水提取制成的顆粒劑以及由中藥飲片經粉碎后制成的膠囊劑,由中藥飲片用傳統方法提取制成的酒劑、酊劑。如符合備案范圍的品種可按照備案申請,否則按照醫療機構制劑注冊申報的方向。

2.4 是否屬于豁免申報資料的情形醫療機構中藥制劑項目進行注冊申報可預先判斷是否屬于豁免部分申報資料的情形。如根據中醫藥理論組方的臨床處方在本醫療機構具有5年以上使用歷史的中藥制劑,且制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發生變化的,注冊申請可免報主要藥效學試驗資料及文獻資料、單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料、臨床研究方案和臨床研究總結資料。

而傳統中藥制劑備案申請具有兩種情形之一則可以豁免部分申報資料。如傳統中藥制劑的處方來源于國家藥品監督管理部門、國家中醫藥管理部門及山東省藥品監督管理部門認可的“古代經典名方目錄”,或臨床處方具有在本醫療機構5年以上臨床應用歷史,能夠提供真實的本醫療機構連續使用5年的60例以上相對完整的臨床病歷(治療疑難危重疾病的則需要100例以上完整臨床病歷)和文字性證明資料,則可以免報主要藥效學試驗資料及文獻資料、單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料,但需提供說明有效性、安全性的臨床回顧性分析總結等資料,以申請傳統中藥制劑備案。

2.5 應關注的處方藥味因素醫療機構中藥制劑安全性是審評評價的重要內容,其組方藥味的安全性因素對項目研發申報具有重要影響,因此,如果制劑處方具有以下情形時申報資料會有所不同。

2.5.1 處方是否含毒性藥味醫療機構制劑注冊申請品種按照前述情況可豁免藥效試驗、毒性試驗、臨床部分申報資料的,但若處方含法定標準中標識為毒性及現代毒理學證明有毒性的藥味的情形,則只能豁免提交主要藥效學試驗資料及文獻資料、臨床研究方案和臨床研究總結資料,卻不能豁免單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。同樣,對于傳統中藥制劑申請備案品種如來源于在本醫療機構5年以上(含5年)使用歷史的臨床處方,可豁免提交部分申報資料,但若處方中含法定標準中標識有“劇毒”“大毒”及現代毒理學證明有明確毒性藥味的情況,那么雖可豁免提交主要藥效學試驗資料及文獻資料,但仍需提供單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料,并且需在臨床使用背景情況資料中提供不少于100例完整臨床病歷而不是60例相對完整臨床病歷。

2.5.2 處方是否存在十八反、十九畏配伍禁忌對于處方組成有此種配伍禁忌的情況,無論是醫療機構制劑注冊還是傳統中藥制劑備案,即使符合相應豁免提交的情況,仍需提供單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。

2.5.3 處方是否存在藥味用量有超標準用量情況備案傳統中藥制劑處方中藥味用量應符合法定標準規定用量。醫療機構制劑注冊品種如果存在這種情形,即使符合豁免提交的情況,仍需要提供單次給藥毒性試驗資料及文獻資料、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。

3 申報及技術審查現狀

近幾年,山東省醫療機構中藥制劑申請注冊品種較少,大多數為申請傳統中藥制劑首次備案,申報資料中存在較多不足,一次性通過率較低。分析總結我省技術審查中發現的以傳統中藥制劑備案為主體的申報存在問題,主要有以下方面:

3.1 申報資料撰寫提交方面問題如各項申報資料內容前后不一致,例如申報事項填寫不準確,處方、制法、功能主治、用法用量等信息未經過仔細核對,處方中各藥味的君臣佐使順序排列不正確;如部分申報資料內容過于簡略,例如立題目的和依據資料中缺少對擬定適應證治療現狀及常用治療藥物、目前常用治療藥物情況、國內外同類品種研究進展等內容介紹;又如上傳資料不蓋章,不是彩色原件掃描文件,例如專利情況及其權屬狀態說明,以及對他人的專利不構成侵權的保證書、備案表、資料封面等文件。

3.2 制劑名稱不符合要求制劑命名不符合《中成藥通用名稱命名技術指導原則》,或與已批準的藥品和醫療機構制劑重名,或者制劑命名有夸大作用的用語。

3.3 處方來源等情況介紹不明中藥制劑如來源于臨床醫生的經驗方或協定處方,申請人應說明臨床應用基礎及使用歷史。如申報資料未說明處方起源,處方來源不明確,未描述處方篩選演變過程和處方固定過程和時間,未介紹臨床應用形式、用法用量、功能主治,使用人群,臨床應用病癥等,則不能準確體現處方在本醫療機構應用歷史。

3.4 臨床使用背景情況資料不符合要求臨床應用歷史證明性資料不充分,如處方信息不全,不能反映處方組成、使用方法和劑量、患者情況等信息。臨床病歷資料不能體現療效,提供的臨床處方或病歷數量不夠。合并用藥情況或其他治療措施記錄未進行總結分析。臨床療效總結無中醫臨床癥狀改善的評價內容,缺乏科學分析。

3.5 安全性數據不充分缺乏足夠的臨床應用安全性資料,未進行有效的不良反應監測,未提供患者在治療前后的臨床安全性觀察指標或數據。

3.6 理法方藥分析不當理論依據論述不充分,從主治病證、處方用藥等方面進行的古今文獻綜述不夠,不能充分說明立題依據的科學性,未體現引用文獻資料的真實性及針對性,未注明出處。

3.7 藥味用量超過法定標準根據處方組成中藥味處方用量、制劑制成量結合制劑用法用量計算藥味日用量,部分藥味的使用劑量超過法定標準。傳統中藥制劑的臨床處方各藥味用量應在法定標準之內,申請注冊的醫療機構制劑中藥味用量如超過法定標準,應提供單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗資料及文獻資料。

3.8 說明書及標簽設計樣稿內容問題【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】等內容未根據臨床用藥實際和處方藥味文獻資料等相關資料準確填寫。

3.9 處方中藥味未固定藥材基原,或資質證明文件不齊全對于法定標準中有多個基原來源的藥材應固定其中一個基原,并提供鑒定依據及檢驗報告和購貨證明。制劑過程中所用的輔料也應符合藥用要求,提供來源、質量標準、檢驗報告及購貨證明。

3.10 藥學研究不符合要求如質量研究、穩定性試驗樣品不是中試以上規模產品;質量研究中質量指標考察不全面,如處方中藥味質量控制指標不足亦未進行質量研究試驗,研究過程試驗設計不正確,如回收率試驗設計不規范。

3.11 直接接觸藥品的包裝材料和容器證明性資料不符合規定醫療機構配制制劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥品監督管理局有關管理規定,應提供合法來源證明、質量標準、檢測報告及資質證明文件。資質證明文件包括有效的注冊證書或核準證明文件,或在國家藥品監督管理局藥品審評中心網站查詢藥包材登記數據中具有符合要求的包材登記號,比如在國家藥品審評中心登記平臺中與制劑共同審評審批結果為A。而有的資料中提供的證明不符合要求,或者出現提供的資質文件與資料中信息不一致的情況。

3.12 專家論證材料不齊全對于擬申請傳統中藥制劑備案的品種,專家論證材料是重要評價資料。論證由備案醫療機構以外的專家進行,專家組成應涵蓋方劑學、藥學、藥理毒理、臨床各個專業方向,副高及以上職稱人員不少于5人,并提供資料專家職稱證明文件,包括工作單位、研究方向、臨床科室等詳細信息。常見問題如缺少專家職稱證明文件,未出具方劑、藥學、藥理毒理、臨床等研究涉及方向的論證意見,論證結論不全面、不明確,不能說明制劑的安全性、有效性、科學性、合理性、必要性。

4 對醫療機構中藥制劑發展的建議

山東省是傳統中醫藥大省,具有國內前列的中醫藥醫療水平,臨床存在大量療效優安全性好的中醫臨床處方,是豐富的中醫藥寶庫,在臨床經驗處方轉化為中藥制劑方面具備巨大潛力。山東省很多中醫醫療機構有強烈的研發中藥制劑意愿,但實際情況卻尚未發揮出資源優勢。為做好山東省醫療機構中藥制劑的相關工作,現提出如下幾點建議:

4.1 醫療機構應加強醫療機構制劑科研管理建議成立專門的機構負責中藥制劑相關開發工作,重視項目設計,確定研發計劃,制定相關制度和流程,建立制劑研發處方庫,形成中藥制劑孵化機制。中藥制劑開發涉及醫療機構臨床、科研、藥學以及行政后勤各部門,各方面協調配合,才能高效地將具有臨床優勢的中醫處方轉化為醫療機構中藥制劑[7-8]。

4.2 應結合醫療機構診療特色開發醫療機構制劑應凸顯本醫療機構診療優勢方向,定期篩選比較,選擇出臨床應用中療效突出的處方作為開發中藥制劑的目標,進行內部評價,充實制劑研發處方庫,按照既定研發流程開展相應研發工作[9]。

4.3 加強臨床規范管理,構建臨床信息源數據庫醫療機構應遵循病歷管理規定,無論是住院患者的各項住院治療信息,還是門診患者的就診、跟蹤隨訪記錄,都能完整、規范留存,以便真實、準確呈現臨床處方的有效性和安全性,構建制劑處方臨床信息源數據庫[10]。

4.4 開展臨床醫生培訓,增強優勢臨床處方的挖掘能力在臨床處方應用數據的規范管理基礎上,提高臨床醫療數據統計分析水平,以便對臨床應用數據進行科學分析,從巨大的臨床數據庫中篩選出療效突出、安全性高的臨床處方開發為中藥制劑[11]。

4.5 加強臨床處方用藥不良反應監測收集更加充分的安全性數據,客觀反映臨床處方安全性。不少醫院臨床處方雖然大量使用,但缺乏較為系統的數據收集過程,存在臨床安全性數據收集不完備的情況,制劑開發缺乏安全性等臨床數據支持[12]。

4.6 醫療機構制劑研發人員應加強業務學習熟悉醫療機構中藥制劑相關法律法規、政策文件,以及中藥研發技術指導原則,掌握醫療機構制劑注冊及傳統中藥制劑備案等相關要求,是提高醫療機構中藥制劑研發申報水平的前提,也可使醫療機構具備判斷能力選擇適合的研發模式,適當委托研究或者與科研單位進行合作,統籌安排好臨床、藥理毒理、藥學等各項工作。

4.7 重視醫療機構中藥制劑的知識產權保護工作由于醫療機構內部關于專利等知識產權保護的制度不完善,醫務人員知識產權保護意識弱,欠缺系統培訓等原因,因此目前醫療機構中藥制劑知識產權保護意識和力度仍較低。為有利于醫療機構中藥制劑的權益保護和長期發展,需要加強知識產權保護方面的工作[13]。

4.8 積極探索醫療機構制劑向新藥轉化的可能性對于已擁有醫療機構中藥制劑注冊或者備案品種的醫療機構,應持續做好已注冊和備案品種的臨床有效性和安全性數據的匯總管理,總結人用經驗形成真實世界證據,選擇臨床療效突出、安全性高的制劑品種,做好向新藥轉化的各項工作準備,嘗試向新藥藥品上市許可持有人的方向探索,以發揮更大的社會效益及經濟效益。