非選擇性β受體阻滯劑預防靜脈曲張出血及再出血

章正蘭 莫瑞東 姜紹文 謝青

胃食管靜脈曲張出血是肝硬化失代償期常見的并發癥，首次出血后1年內再出血率約60%[3]。因此， 預防靜脈曲張出血和再出血對降低肝硬化患者，尤其是失代償期患者病死率至關重要。肝硬化門脈壓力升高有兩個主要的病理生理因素：肝內血管阻力增加和門脈血流量增加。在進展期慢性肝病(ACLD)的自然病程中，門靜脈壓力逐漸上升，最終超過10 mmHg，導致臨床顯著的門脈高壓(CSPH)[4]。門靜脈壓力升高是食管胃底靜脈破裂出血的主要原因。門靜脈高壓癥患者的血流動力學改變主要是通過激活交感神經系統介導的，非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)通過阻斷β腎上腺素能受體降低門靜脈壓力，從而達到降低靜脈曲張出血的風險[5-7]。由于NSBB的副作用和耐受性問題，臨床醫生會面臨困難決策。因此，本文旨在對門靜脈高壓癥不同階段的NSBB治療進行全面綜述，以期為使用NSBB預防首次靜脈曲張出血和再出血提供一種個體化的方案。

一、肝靜脈壓力梯度測定有助于發現臨床顯著門脈高壓并評估非選擇性β受體阻滯劑治療的血流動力學反應

CSPH的臨床癥狀如靜脈曲張、門體側支形成和腹水，只有在CSPH發生后才會出現，而代償期肝硬化患者可能已經出現了CSPH[8]。 目前肝靜脈壓力梯度( HVPG)測量是診斷和監測門脈高壓癥的金標準[1]。盡管是侵入性操作且需要一定的專業知識和基礎設施，但對有經驗的操作者來說，多次測量HVPG用于評估門靜脈壓力是安全的。NSBB降低門脈壓力的療效一般在HVPG≥10 mmHg且存在內臟血管擴張時最為明顯。Villanueva團隊發現NSBB治療亞臨床門脈高壓患者(即HVPG為6～9 mmHg)和CSPH患者(HVPG≥10mmHg)，CSPH患者的平均降幅(-16%)明顯高于亞臨床型門脈高壓患者(-8%)，這一結果解釋了為什么NSBB在尚未發展為靜脈曲張的亞臨床門脈高壓患者的一級預防中通常無效[2]。

NSBB治療前后連續的HVPG測量是監測有無血流動力學反應的唯一有效手段，即評估血流動力學HVPG反應。HVPG反應定義為絕對值≤12 mmHg，或相對基線下降≥10% (一級預防)[14]或≥20%(二級預防)[19]。迄今為止，未發現與侵入性動態測量HVPG相媲美的預測指標。

二、靜脈曲張出血一級預防

自20世紀80年代首次報道NSBB獲益以來，NSBB一直是門脈高壓癥治療的基石。歐洲肝病研究協會(EASL)、美國肝病研究協會(AASLD)和Baveno VI共識都建議將NSBB用于胃食管靜脈曲張患者的一級和二級預防(結合內鏡套扎)[8-9]。

HVPG指導下的NSBB治療適合于所有CSPH患者，能準確預測和監測NSBB治療的益處。然而，HVPG連續測量很多患者難以接受，以及其成本和侵入性，目前評估有無靜脈曲張使用最廣泛的仍是內鏡。

(一)無靜脈曲張或少量靜脈曲張患者 Groszmann團隊對NSBB治療無靜脈曲張的患者進行研究[10]，沒有證據表明NSBB對無CSPH和無靜脈曲張的患者進行一級預防的獲益。Villanueva團隊研究表明，沒有高危靜脈曲張的代償期肝硬化合并CSPH的患者接受NSBB治療后首次失代償率較低[11]。NSBB不僅降低了靜脈曲張出血的風險，而且總體降低了代償期肝硬化患者首次失代償的風險。因此，這項研究的最終結論是，在診斷出CSPH時應考慮開始NSBB治療，因為無論靜脈曲張狀態如何，NSBB都能增加無失代償期存活率。

最新的薈萃分析顯示，一旦確診CSPH，無論有否靜脈曲張，都應該開始NSBB治療[12]，以降低大靜脈曲張的風險。

(二)中至大或高危小靜脈曲張患者 目前的指南推薦使用NSBB來預防中大靜脈曲張或高危小靜脈曲張患者的胃食管靜脈出血[9]。但Kalambokis團隊提出了NSBB治療的擔憂，他們發現在Child B/C患者中，與普萘洛爾(心得安)治療相關的肝腎綜合征風險和總病死率增加，因此，建議明智做法是根據內鏡發現的紅色征和肝功能障礙的嚴重程度(即Child分期)來決定是否啟動NSBB的治療[13]。迄今為止，尚沒有前瞻性研究針對小靜脈曲張和晚期肝功能障礙患者的NSBB治療效果。

對已經發展成中到大靜脈曲張的患者，推薦NSBB治療或內鏡下靜脈曲張套扎術(EBL)作為靜脈曲張出血的一級預防措施[8-9]。在NSBB或EBL治療之間的選擇應考慮患者的喜好、內鏡檢查人員的熟練程度和設備的可及性以及患者對治療的耐受性或不良事件。一項包括3 362名患者的32項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，與EBL相比，NSBB單一療法具有更好的安全性和更低的總病死率[14]，NSBB治療能維持更長時間的代償期。盡管EBL總體不良事件發生率較低，但它可能引起潰瘍出血等危及生命的并發癥。此外， EBL既不降低門靜脈壓力，也不能改善血流動力學。但與NSBB治療相比，EBL花費時間和成本明顯降低，而且EBL治療容易實現靜脈曲張閉塞，能讓患者長時間保持無焦慮期，這就是為什么EBL在某些情況下可能更受歡迎的原因[15]。最終，兩種治療方案都被驗證可用于中大靜脈曲張患者的初級預防，臨床醫生在決策過程中應考慮患者的個人意見。

(三)卡維地洛與普萘洛爾和其他常規非選擇性β受體阻滯劑的比較 有研究發現卡維地洛治療導致HVPG下降20%或更多，或降低到絕對值小于12 mmHg，而普萘洛爾組有58%的患者治療無效[16]。與傳統NSBB相比，卡維地洛具有額外的抗α1-腎上腺素能活性，這使得卡維地洛在降低門靜脈壓力方面更有效。高劑量的卡維地洛(>12.5 mg/d)能使平均動脈壓進一步下降，卻不會使HVPG更低。因此，卡維地洛劑量不應超過12.5 mg/d，除非患者的動脈血壓水平升高，并且需要更高劑量的卡維地洛來進行降壓治療。

一項比較卡維地洛和EBL的隨機對照試驗發現，卡維地洛組的出血率(10%)低于EBL(23%)，兩者在總體病死率方面沒有差異[17]，然而EBL組嚴重不良事件更常見?？傊?，由于卡維地洛降低門脈壓力效果更好，已推薦卡維地洛作為代償性肝硬化患者靜脈曲張出血的一級預防。Lo團隊的研究發現卡維地洛和納多洛爾在二級預防中具有相似的再出血率(61%和62%)和存活率，嚴重不良事件在納多洛爾組中更常見[18]。目前卡維地洛單獨治療從未與最先進的二級預防治療(即NSBB和EBL聯合治療)相比較，因此，Baveno VI共識不建議將卡維地洛單獨治療用于二級預防[8]。綜上所述，卡維地洛在一級預防和二級預防中都能有效降低門靜脈壓力。

三、靜脈曲張出血二級預防

目前指南建議將NSBB聯合EBL用于復發性靜脈曲張出血的二級預防[8-9]。這些建議基于兩項薈萃分析，與EBL單一治療相比，聯合治療組的總體病死率有降低趨勢，證實了藥物(NSBB加或不加異山梨酸單硝酸酯)聯合內鏡治療(EBL)的保護作用，然而，在NSBB治療的基礎上聯合EBL對降低病死率無關[19]。因此，NSBB是預防靜脈曲張出血復發的基礎。

對于禁止使用NSSB或不耐受的患者，應評估其替代治療，例如經頸靜脈肝內門體分流植入術[9]。

四、NSBB在腹水患者中的劑量

HVPG測量的局限性使許多臨床醫生依靠無創標志物來診斷門靜脈高壓，從而啟動NSBB治療。由于沒有HVPG的測量，往往需要經驗性治療和NSBB劑量的滴定，通常是將目標心率定在60次/min，甚至50～55次/min[9]。但是，在肝硬化失代償患者中，交感神經系統激活，導致心率加快和進行性高動力狀態，意味著這些患者需要更高的NSBB劑量才能達到目標心率。Serste á及Te‘llez團隊在前瞻性隊列研究中發現接受大劑量的普萘洛爾治療(160 mg/d)，發現NSBB對難治性腹水患者損害其循環穩態和腎功能的可能，從而惡化患者預后[20]。

盡管大劑量NSBB治療對晚期肝硬化的有害作用值得進一步研究，謹慎地調整劑量和密切監測NSBB治療對一般腹水患者是無害的。這一發現得到了兩項薈萃分析結果的證實。第一項研究證實NSBB治療與腹水或頑固性腹水患者死亡風險的增加無關[21]，第二項研究發現無論是否存在腹水，HVPG的應答都與失代償、肝移植和死亡的機率顯著降低有關[22]。

這些研究結果表明，在晚期肝硬化患者中，盡管血流動力學治療目標和最大劑量需要謹慎考慮，NSBB仍是預防靜脈曲張出血的有效選擇，然而，沒有一項隨機對照試驗對NSBB治療的滴定方案進行深入研究。在缺乏晚期失代償期肝硬化NSBB給藥方案循證指南的情況下，臨床醫生應根據個體風險和獲益綜合考慮做出決定[8]。全身循環功能障礙、嚴重低鈉血癥、低平均動脈壓、低心排血量和血清肌酐水平的增加，可識別出高危人群，在這種情況下，需要減少NSBB劑量或停止治療。

因此，Baveno VI共識建議，對于頑固性腹水且(i)收縮壓低于90 mmHg，或(ii)血清肌酐大于132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)，或(iii)血鈉<130 mmol/L的患者，應考慮減少NSBB劑量或停藥[8]。

五、NSBB治療的個體化方案

目前的指南推薦在一級和二級預防中使用NSBB。NSBB是預防靜脈曲張出血的首選藥物，有相當多的患者需要接受治療以預防靜脈曲張首次出血。此外，很大一部分患者沒有達到HVPG反應，而HVPG反應與相當低的出血率和較低的死亡風險有關，因此需要臨床醫生依靠可靠、可行的方法來準確預測NSBB治療對患者的利弊。

圖1給出了NSBB治療預防門靜脈高壓癥患者首次和復發靜脈曲張出血的個體化方案。NSBB治療前和治療中行HVPG動態測量仍然是評估患者對治療反應的最可靠方法，實現HVPG應答(即一級預防：降低≥10%；二級預防：降低≥20%，或絕對值低于12 mmHg或更低)與顯著降低出血率和二級預防中增加生存率密切相關。盡管HVPG在臨床實踐中有局限性，但仍然主張在門脈高壓的所有階段進行HVPG指導下治療。對于監測NSBB療效的非侵入性標志物仍然需要高度關注和探索。

注：在一級預防中，推薦卡維地洛/NSBB作為首選治療，而EBL是NSBB治療的替代方案?？ňS地洛/NSBB的劑量應緩慢調整，卡維地洛不超過12.5 mg/d，普萘洛爾不超過120 mg/d。在頑固性腹水患者中使用NSBB應密切監測

建議所有中大靜脈曲張或高危靜脈曲張患者啟動NSBB治療[8-9]，小靜脈曲張患者即使沒有額外的危險因素，如紅色征或晚期肝功能障礙(Child B或C期)，也應進行NSBB治療。最近的數據還表明，NSBB可以延長無高危靜脈曲張的CSPH代償期患者的無失代償生存期，因此，我們建議對所有這類患者進行NSBB治療。在一級預防中，推薦卡維地洛而不是普萘洛爾，因為與普萘洛爾相比，卡維地洛具有更強的降低門靜脈壓力的能力，同時具有類似的安全性。對于動脈壓低或心率慢的患者，需要在密切監測副作用的情況下謹慎地調整劑量[8]。

NSBB聯合EBL仍然是治療靜脈曲張破裂出血二級預防的金標準[9]。對于終末期肝病患者，例如頑固性腹水，避免使用卡維地洛，因為目前缺乏專門針對卡維地洛在這種情況下使用的前瞻性研究。對腹水患者，NSBB劑量應該謹慎調整，對于收縮壓< 90 mmHg，血鈉<130 mmol/L，或血清肌酐>132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)的頑固性腹水患者，應該考慮改用EBL治療[8]。然而，與EBL單一治療相比，NSBB治療不僅在二級預防中降低了出血的風險，甚至降低了病死率[23]。

六、HVPG指導的NSBB治療代償性晚期慢性肝病患者

圖2總結了代償期ACLD患者在HVPG指導下治療的方案。方案基于兩個原則：①無創指標指導的危險分層；②HVPG指導下的CSPH的診斷和治療。對于代償期ACLD的患者，表現為肝臟彈性硬度顯著升高(≥15 kPa)或血小板減少(血小板計數<150×109/L)，內鏡篩查以早期發現靜脈曲張，同樣推薦HVPG測量以早期發現CSPH。如果存在CSPH，且患者對靜脈注射普萘洛爾的HVPG反應達到或超過10%，則開始卡維地洛(12.5 mg/d)治療。如果普萘洛爾靜脈注射無效，繼續啟動卡維地洛，并在4～5周后評估慢性血流動力學反應。對于那些對卡維地洛有慢性HVPG反應的患者，繼續服用卡維地洛。對于那些對卡維地洛沒有達到慢性HVPG反應的患者，如果出現較大的靜脈曲張和(或)紅色征，推薦使用EBL作為一級預防。

當患者從代償期進展到失代償期，建議重新評估NSBB的類型和劑量(例如，對于頑固性腹水和低血壓患者，改用普萘洛爾或減少NSBB的劑量)。在急性失代償期，只要患者血流動力學穩定，就不應該停止NSBB治療，對于無法避免短暫停止治療的患者，應該盡快重新開始治療。如果終末期肝病模型評分顯著增加，建議在患者病情穩定后重新評估HVPG。最后，如果發生急性靜脈曲張出血，建議在基于NSBB治療中聯合EBL用于靜脈曲張出血的二級預防。

圖2 代償期晚期慢性肝病患者在HVPG指導下的治療方案

七、結論及展望

肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量是評估門靜脈高壓嚴重程度的金標準，有助于在靜脈曲張或其他與門靜脈高壓相關的并發癥發生之前發現臨床顯著門靜脈高壓(CSPH，即HVPG≥10 mmHg)。發現靜脈曲張后可以啟動NSBB治療。所有CSPH患者都應該開始NSBB治療，并在HVPG指導下進行治療。在HVPG檢測不可及的情況下，應進行內鏡篩查。在代償期肝硬化患者中，卡維地洛是一級預防靜脈曲張出血的首選藥物(12.5 mg/d)。對于頑固性腹水患者，普萘洛爾優于卡維地洛，但應避免大劑量普萘洛爾(>120 mg/d)，因為它會減弱交感神經代償機制，從而對循環系統平衡產生有害影響。如果患者不耐受NSBB或有禁忌證，應考慮內鏡套扎(EBL)作為主要預防措施。NSBB聯合EBL是二級預防的首選方案。HVPG測量為侵入性操作，多次測量評估HVPG反應患者難以接受，因此，尋找合適的非侵入性替代指標來取代HVPG的動態測量是目前急需研究的方向之一。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。