艾米替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者的早期療效:一項(xiàng)真實(shí)世界多中心臨床研究

李亞萍 崔丹丹 茍國(guó)娥 藺詠梅 祖紅梅 徐光華 高曉紅 黨雙鎖

作者單位：710004 陜西 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(李亞萍，崔丹丹，茍國(guó)娥，黨雙鎖)；西安交通大學(xué)附屬三二〇一醫(yī)院(藺詠梅)；青海省第四人民醫(yī)院(祖紅梅)；延安大學(xué)附屬醫(yī)院(徐光華，高曉紅)

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，全球約有超過(guò)2.57億的HBV感染者，每年約有88.7萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病，已證明抗病毒治療可以改善患者預(yù)后，提高生存期[1-2]。目前一線抗病毒藥物主要包括恩替卡韋(entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)[3]。目前面臨著ETV耐藥率逐年升高且長(zhǎng)期使用TDF抗病毒有骨腎損害的風(fēng)險(xiǎn)[1, 4-5]，TAF可強(qiáng)效抗病毒且骨腎安全性好[6]，艾米替諾福韋(Tenofovir amibufenamide, TMF)作為我國(guó)首個(gè)抗HBV原研藥在TAF的酰胺化基團(tuán)上增加了一個(gè)甲基優(yōu)化了結(jié)構(gòu)，提高了藥物的血漿穩(wěn)定性[7]。TMF的III期臨床試驗(yàn)表明其具有較好的抗病毒療效及骨腎安全性[8]，但目前尚無(wú)TMF真實(shí)世界的臨床研究數(shù)據(jù)。本研究主要分析TMF在真實(shí)世界治療CHB患者的早期抗病毒療效和安全性，為后續(xù)CHB抗病毒治療的選擇提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2021年8月—2022年8月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院、西安交通大學(xué)附屬三二〇一醫(yī)院、青海市第四人民醫(yī)院、延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科門(mén)診就診的CHB患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)的CHB患者；②年齡18周歲～65周歲，性別不限；③符合CHB治療要求的初治患者或已接受核苷酸類(lèi)似物抗病毒治療(至少48周)但療效不佳或已經(jīng)出現(xiàn)腎、骨安全性問(wèn)題需要換藥的經(jīng)治患者；④定期隨訪且療程至少24周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有證據(jù)提示為肝細(xì)胞癌或血清甲胎蛋白>100 g/L；②合并感染丙型或丁型病毒性肝炎、艾滋病、自身免疫性肝炎或其他原因所致的活動(dòng)性肝炎；③合并嚴(yán)重的心肺功能異常、晚期腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如有癲癇病史)或其他系統(tǒng)疾病者；④對(duì)核苷或核苷類(lèi)似物有過(guò)敏史；⑤妊娠及哺乳患者。本研究已通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn), 倫理批號(hào)：2022016，所有患者入組前簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

二、研究方法

全部患者簽署知情同意書(shū)，自簽署日起口服艾米替諾福韋片25 mg，1次/d，需隨食物服用。收集患者的基本信息，包括基線及治療過(guò)程中HBV DNA定量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、乙型肝炎表面s抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)定量、乙型肝炎e抗原(hepatitis B virus e antigen, HBeAg)定量，肌酐(creatinine, Cr)、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、血胱抑素C (Cystatin C, CysC)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)和反映腎小管功能的尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿α1微球蛋白(α1-MG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)。

三、觀察指標(biāo)

主要療效指標(biāo)：12周、24周時(shí)完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA <20 IU/mL)及HBV DNA(lg IU/mL)水平變化。次要療效指標(biāo)：基于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(ULN:男性≤50 U/L；女性≤40 U/L)及AASLD 2018 標(biāo)準(zhǔn)[9](ULN: 男≤35 U/L, 女 ≤25 U/L))的ALT復(fù)常率、血清學(xué)(HBsAg、HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率)、腎功能和血脂的變化情況。

四、檢測(cè)方法

使用羅氏公司生產(chǎn)的全自動(dòng)AmpliPrepCOBAS TaqMan48系統(tǒng)檢測(cè)儀及其配套試劑檢測(cè)血清HBV DNA(<20 IU/mL時(shí)被定義為完全病毒學(xué)應(yīng)答)；使用上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)的奧林巴斯 AU2700 生化儀檢測(cè)ALT(ULN:男性≤50 U/L；女性≤40 U/L)；使用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的Architect i2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物(血清HBsAg<0.05 IU/mL被定義為HBsAg轉(zhuǎn)陰，血清抗-HBs≥10 mIU/mL被定義為HBsAb陽(yáng)性；HBeAg<1 s/co被定義為HBeAg轉(zhuǎn)陰，血清抗-HBe>1 s/co被定義為抗-HBe陽(yáng)性)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

共入組91例患者，初治28例，63例為經(jīng)治患者，具體基線資料見(jiàn)表1。

表1 91例CHB患者基線資料

二、病毒學(xué)應(yīng)答情況

初治患者在12周、24周時(shí)實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA <20 IU/mL)的比率分別是17.4%、47.9%，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.623,P=0.032)。經(jīng)治63例患者中有32例在改用TMF前已實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答，余31例患者在12周和24周實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答的比例分別是48.4%、58.1%，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.583,P=0.445)。

初治患者HBV DNA水平由基線(4.88±0.54) lg IU/mL在治療后的12周和24周分別下降至(2.69±0.35)、(2.40±0.39) lg IU/mL，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=24.51,P<0.001)，組內(nèi)比較僅12周與24周對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.139,P=0.312)。

經(jīng)治患者HBV DNA水平由基線(2.67±0.31) lg IU/mL在治療后的12周和24周分別下降至(1.70±0.24)、(1.49±0.09) lg IU/mL， 組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=5.83,P=0.009)，組內(nèi)比較 12周與24周數(shù)據(jù)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)義(t=1.472,P=0.148)。

三、ALT的變化

總體ALT中位數(shù)由基線的33(20, 48)U/L在12周、24周分別降至27(18, 40)U/L、22(16, 31)U/L，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.486,P<0.001)。

表2 12周、24周 ALT復(fù)常情況

四、HBeAg和HBsAg的變化

在TMF治療過(guò)程中有2例經(jīng)治患者實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰，占比4.53% (2/46)，1例患者在24周時(shí)實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換率2.17% (1/46)。24周時(shí)1例患者HBsAg轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率1.09% (1/91)，暫未出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換患者。

五、腎功能、血脂變化情況

與基線相比，CHB患者治療24周時(shí)血Cr、eGFR、CysC無(wú)顯著變化，TG較基線有下降趨勢(shì)，TC有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

表3 CHB患者基線及TMF抗病毒治療24周時(shí)腎功能和血脂變化

本研究中有33例經(jīng)治患者因出現(xiàn)腎臟損傷換用TMF繼續(xù)抗病毒治療，尿α1-MG和尿NAG、尿β2-MG由基線(26.97±2.81)mg/L、(19.23±1.54)U/L、(0.43±0.06)mg/L，24周復(fù)查分別下降為(18.44±2.38)mg/L、(14.64±1.48)U/L、(0.29±0.04)mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

討 論

TMF具有比TAF細(xì)胞膜透過(guò)速率更快、血漿中穩(wěn)定性更好等特點(diǎn)，能更好地發(fā)揮抗病毒作用[7]。TMF的III期臨床試驗(yàn)總體完全病毒學(xué)應(yīng)答率為60.7%[8]，略高于本研究治療24周時(shí)初治及經(jīng)治患者47.6%、58.1%的完全病毒學(xué)應(yīng)答率，考慮與本研究抗病毒治療時(shí)間尚短有關(guān)。TAF抗病毒治療效果不劣于TDF[10-12]，本研究TMF抗病毒療效高于TAF 24周時(shí)25%～39.34%的完全病毒學(xué)應(yīng)答率[11, 13]。其中經(jīng)治患者24周實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答的比例更高，考慮與其既往已行抗病毒治療病毒載量較低有關(guān)，但同時(shí)也從側(cè)面反映了對(duì)于ETV、TDF等抗病毒治療效果不佳的患者改用TMF繼續(xù)抗病毒治療的可行性，也可能在改善耐藥方面存在優(yōu)勢(shì)。

ALT復(fù)常率方面，TMF在真實(shí)世界中也表現(xiàn)出較好的優(yōu)勢(shì)，本研究中基于實(shí)驗(yàn)室、AASLD 2018標(biāo)準(zhǔn)的24周ALT復(fù)常率分別是92%、73.9%，都略高于TMF III期臨床試驗(yàn)中48周時(shí)的83.8%和72.1%[8]，考慮與真實(shí)世界研究中抗病毒同時(shí)加用保肝藥物有關(guān)。基于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)TMF抗病毒治療12周時(shí)ALT的復(fù)常率是64%，低于TAF治療12周的81.3%，但24周時(shí)的數(shù)據(jù)略高于TAF 87.5%的ALT復(fù)常率[13]。基于AASLD 2018 標(biāo)準(zhǔn)，TAF在治療48周時(shí)ALT的復(fù)常率為50%，高于TDF的32%[10, 14]。TMF在抗病毒治療24周時(shí)ALT的復(fù)常率是73.9%同時(shí)高于TDF和TAF，也與TMF III期臨床試驗(yàn)中TMF的48周ALT復(fù)常率高于TDF(P<0.017)相一致。

血清學(xué)應(yīng)答方面，TMF在真實(shí)世界治療CHB患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)換率低于TMF的III期臨床48周時(shí)的17.2%、9.4%[8]，主要因?yàn)樵撗芯恐委煏r(shí)間短，尚不足以使部分高HBeAg水平的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰甚至發(fā)生轉(zhuǎn)換；其次多數(shù)經(jīng)治患者存在其他抗病毒方案治療效果不佳問(wèn)題，這部分患者更不易實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。HBsAg轉(zhuǎn)陰可改善CHB患者預(yù)后[1, 15]，本研究中1.09%的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，TAF治療96周時(shí)僅有1%的患者發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陰[6]，TMF的III期臨床試驗(yàn)中也僅有0.6%的患者實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)[8]。

CHB患者抗病毒治療的腎損傷風(fēng)險(xiǎn)也是臨床醫(yī)師非常關(guān)注的問(wèn)題，尤其是TDF腎小管損傷問(wèn)題[4, 16]。一項(xiàng)10年的臨床研究中,5.1%的CHB患者在TDF治療期間出現(xiàn)腎功能不全[17-18]。TMF的III期臨床試驗(yàn)中，抗病毒治療48周時(shí)TMF組較TDF組出現(xiàn)eGFR下降、血Cr增加的比率低，TDF組出現(xiàn)腎衰的患者比TMF組多8.67%[8]。本研究中TMF治療24周后血Cr、eGFR、CysC較基線變化無(wú)明顯差異(P<0.005)，寧會(huì)彬等[19]發(fā)現(xiàn)，尿腎小管檢測(cè)指標(biāo)(尤其是尿α1-MG和尿NAG)比血Cr、eGFR、CysC能更早發(fā)現(xiàn)CHB患者早期腎損傷。本研究中出現(xiàn)抗病毒藥物相關(guān)腎臟損傷的患者換用TMF繼續(xù)治療后24周復(fù)查尿α1-MG和尿NAG、尿α2-MG較前顯著下降，提示TMF治療有較好的腎臟安全性。因此，TMF是CHB患者長(zhǎng)期抗病毒治療的較好選擇，特別是對(duì)那些有腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者。

CHB患者抗病毒治療期間引發(fā)的血脂異常問(wèn)題也是近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究顯示TMF抗病毒治療24周后TG較基線下降，TC升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與TMF III期臨床試驗(yàn)相一致[8]，TAF抗病毒治療后也可以使血脂升高，主要表現(xiàn)為T(mén)C升高[10, 14, 20]，但目前核苷(酸)類(lèi)似物引起脂質(zhì)代謝異常的原因尚不明確。

TMF在真實(shí)世界中的研究顯示抗病毒療效強(qiáng)、ALT復(fù)常率高，對(duì)于抗病毒治療應(yīng)答不佳的經(jīng)治患者也有很強(qiáng)的抗病毒作用，同時(shí)具有腎損傷小的特性。本研究主要的不足之處是觀察時(shí)間短，病例數(shù)較少，仍需動(dòng)態(tài)隨訪及進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，觀察藥物的療效及安全性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。