終末期肝病與營養相關研究的可視化分析

楊誠 楊華升 胡建華 張麗麗 徐琛

作者單位：100069 首都醫科大學附屬北京佑安醫院中西醫結合中心(楊誠，楊華升，胡建華，徐琛)；100053 北京 中國中醫科學院廣安門醫院感染疾病科(張麗麗)

終末期肝病(End-stage liver disease, ESLD)即各種類型肝病的終末期階段，包括肝硬化、肝衰竭、肝癌等等，病死率極高。營養不良是肝硬化的常見并發癥[1]，近年來研究發現，ESLD營養不良患者往往有更高的感染[2]、肝性腦病[3]、腹水[4]等并發癥發生率，且營養狀態還是肝硬化[5]及肝移植存活率的獨立預測因子[6]。因此關注肝病患者的營養狀態，或許可以改善肝病患者生活質量及預后。

目前，肝病營養相關的文章量每天都在增加，面對如此龐大的數據資源，文獻計量分析是一個可以將其圖譜化的好方法，這種方法可以對相關文獻的期刊、關鍵詞、國家、機構等進行分析歸類，并以圖表的形式展現出來，從而使ESLD營養相關研究的趨勢及熱點分布一目了然。

資料與方法

此文章數據來源為Web of Science(WOS)核心合集數據庫。數據收集于2021年5月30日進行，并在1 d內完成，以避免數據庫日常更新導致的潛在偏差。在WOS主體域中檢索關鍵詞：TS=("liver failure") OR TS=(cirrhosis) OR TS=("liver cancer") OR TS=("hepatic failure") OR TS=("hepatoma") OR TS=("hepatocellular carcinoma")OR TS=("end stage liver disease") AND TS=("Artificial Feeding") OR TS=("Feeding, Artificial") OR TS=("Diet Therapies") OR TS=("Therapy, Diet") OR TS=("Diet Therapy") OR TS=("Dietary Restriction") OR TS=("Restriction, Dietary") OR TS=("Diet Modification") OR TS=("Modification, Diet") OR TS=("dietary management") OR TS=("nutrition")。分析數據庫從1992—2021年科學核心館藏網絡數據庫的科學引文索引擴展版獲取，共得到2036篇ESLD營養相關研究的文獻。將導出格式設置為全記錄與引用的參考文獻，保存為txt格式，通過VOSviewer軟件進行作者、機構、國家、期刊、共被引文獻及關鍵詞進行可視化分析，并繪制相關可視化圖譜。

結 果

一、出版文獻量分析

共檢索到2036篇文章，其中包括1560篇原創文章(約76.6%)，386篇評論文章(約18.6%)，其他類型文章84篇包括會議摘要、書籍、信件等(約4.1%)。如圖1所示，其相關研究的文獻在過去10年中發文量逐年增加，約占全部發文量的55.1%，可見近年來其關注度之高。

圖1 2011—2021年ESLD營養研究的文獻數量

二、引文和出版物分析

檢索到的2036篇文章共發表在640種期刊上，其中排名前10的期刊在ESLD營養領域發表了454篇文章。如表2所示，蘇格蘭《CLINICAL NUTRITION》雜志排名最高，共發表66篇論文；十大發文活躍期刊有6個位于美國，總發文量為272篇；被引用最多的期刊是美國的《HEPATOLOGY》,引用次數為9042次，影響因子為14.679。

三、作者共現分析

作者共現地圖可以提供有影響力的研究團隊和潛在合作者的信息。如圖2所示，在活躍作者共現分析圖譜中，Jenab M和Bamia C發文量最多，分別發表了23和22篇相關的文章。同時，通過作者聚類視圖分析可見，兩位作者發文聯系密切，通過分析其相關文章發現，兩位作者研究方向大多相似，主要為肝膽系統腫瘤及其相關危險因素調查。

表1 十大活躍期刊排名

圖2 作者共現分析

四、關鍵詞共現分析

關鍵詞為研究熱點提供了合理描述，此處應用VOSviewer得出關鍵詞共現的知識圖譜(圖3)，根據頻率識別出建庫的前20個關鍵詞(表2)，排名靠前的關鍵詞為：肝硬化，肝細胞癌，營養不良，炎癥，代謝綜合征，兒童，死亡率，生存率，腸內腸外營養等。

表2 關鍵詞排名

圖3 關鍵詞共現分析

討 論

就目前的可視化分析結果而言，可將檢索出的相關文獻歸納為以下兩個方面：一為成人ESLD(包括肝硬化、肝衰竭、肝癌)營養相關的病因分析、評定及干預研究；二為兒童ESLD病因(包括膽汁淤積、全腸外營養)分析及營養干預研究。肥胖、營養不良、肝移植是現在研究的熱點，也可能是未來的趨勢。本文的分析主要著重于成人患者的肝硬化、肝衰竭和肝癌，因有多數研究表明，營養不良在ESLD患者中普遍存在[7]且與患者預后及肝移植后存活率相關[8]，故目前大部分文章都專注于此。另還有一部分ESLD營養相關的研究發生于兒童，與成人不同，兒童ESLD最常見的病因是膽道閉鎖和其他膽汁淤積性疾病[9]，與此相關的營養干預同成人類似；特別指出的是，兒童中還有一部分因營養干預(全胃腸外營養)而出現ESLD的特殊人群[10]，這類疾病似乎更加棘手。

通過關鍵詞聚類分析，可將高頻關鍵詞歸納為兩組，一組主要討論ESLD營養不良的原因及機制，其研究熱點主要集中在肌肉減少癥、炎癥、肥胖、代謝、相關并發癥等方面；另一組主要為其相關的干預措施，包括腸內腸外營養支持、營養干預及管理等。對于營養不良可以用一個十分貼切的詞來表述，即肌肉減少癥。在肝硬化患者中肌肉減少癥普遍存在(約30%～70%)[11]，在過去10年中，肌肉減少癥已被證明是一個廣泛的ESLD相關的預后預測因子，其結果包括肌肉減少癥相關的ESLD患者肝移植前后的死亡率增加[12]、生活質量降低[13]、住院時間延長[14]等。肝硬化可以通過多種途徑導致肌肉減少，主要可總結為以下三方面。首先，已有很多研究證實ESLD的代謝模式改變，這不僅表現為部分肝硬化患者(占15%～30%)的高代謝特征[15]，還表現為其營養素代謝(碳水化合物、蛋白質、脂肪)的異常。其次，ESLD患者相關并發癥如門靜脈高壓、肝性腦病、腹水等的發生與患者營養攝入及代謝息息相關，因此臨床中要十分重視其并發癥的治療與控制。最后，由于慢性全身性炎癥可能通過減少肌肉蛋白質合成和增加蛋白質降解促進肌肉減少癥的發生[16]，因此應盡可能解除潛在炎癥病因，如乙型及丙型肝炎患者控制病毒水平、酒精相關者戒酒、脂肪相關者控制體質量等。

在WOS核心合集的2036篇文章中篩選近5年的文章可見(表3)，引用量最高的是發表在《HEPATOLOGY》上的一篇關于非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)疾病負擔成指數增長的文章，且在排名前10的高引用量文章中，有一半的文章與NAFLD有關，可見其研究熱度之高。隨著肥胖人口的大幅增加，營養不良、肥胖和肌肉減少性肥胖可能會影響肝硬化患者的預后并使其存活率降低[1]，加上肥胖所導致的代謝綜合征及其共病(包括2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心腦血管病和惡性腫瘤等等)無疑更是雪上加霜[17]。以往美國肝移植最常見的原因為丙肝[17]，但有研究者預計，隨著肥胖人口的增加，非酒精性脂肪性肝炎相關的肝硬化和肝癌將是肝移植增長最快的適應證[18]。而現今擺在人們面前的事實是，肝移植費用高昂且供體明顯不足，甚至臨床醫生都對脂肪肝的早期防護意識欠缺，總之未來不容樂觀。

表3 近5年引用量排名前10的文章

通過對諸多研究總結可見，肥胖[19]、酒精、乙型肝炎及丙型肝炎病毒[20]、吸煙[21]是肝病發展過程中的交互因素，即任何一項暴露因素都可能加重原有肝病的負擔，加速肝硬化的進程及其并發癥的發生。因此，作者認為營養干預不能只是增加營養，要做到雙向調節，即在完善ESLD肝病營養相關的評定及干預措施外，還要注重飲食及生活方式的干預及預防，并著重強調預防作用，之所以這樣認為，除了上文提到的研究者對NAFLD的重視外，在ESLD營養領域發文量最多的兩個作者Jenab M和Bamia C，他們的研究大多致力于肝癌危險因素的調查且著重于預防。兩位高產作者的研究大都采用臨床隊列研究模式，包括與營養學息息相關的生活方式(飲酒、體質指數、吸煙、體力活動等)[22]、飲食類型(乳制品[23]、水果蔬菜及飲料果汁消費[24]、茶及咖啡[25])、微量元素(維生素D[26]、硒狀態[27]、銅和鋅水平[28])及代謝組學[29]等等方面，內容十分豐富有趣。

總之，過去的二十余年中，大量文獻已經證明了營養不良對ESLD患者預后的重要性，但仍存在諸多問題。對于ESLD 人群的營養評定及干預應更加全面，應綜合世界范圍內不同種族、不同病因、不同飲食習慣人群的差異及特點來探討其對結果的影響。其次，應加大對ESLD中急危重人群的重視，尤其是對慢加急性和慢性肝衰竭患者的營養干預，不過目前的營養干預方案并未有巨大突破。筆者認為對于肝衰竭患者的營養干預重心不應只著眼于碳水化合物及蛋白質的補充，也應考慮脂肪類物質的補充，脂肪類食物體積小，供能多且不會引起血氨升高，因此或可考慮利用紅燒肉(肥肉為主)或者我國傳統的豬油炒菜模式進行干預，不過對于此目前文獻中尚未涉及。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。