肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者內鏡治療后再出血的危險因素分析

何青蓮 余保平 肖勇

作者單位：430060 武漢大學人民醫院消化內科

隨著肝硬化的發展，在1年、3年和10年時腹水、肝性腦病及食管胃靜脈曲張破裂出血(EGVB)的發生率分別為17%、23%和52%[1]。EGVB作為導致肝硬化患者死亡的主要危險因素，6周內病死率高達20%。盡管通過內鏡下靜脈曲張套扎治療及組織膠注射可迅速控制出血，但仍有部分患者經內鏡治療后因再發出血需二次治療。CTP評分是評估肝硬化預后的工具之一，但因受到主觀因素影響如腹水和肝性腦病而具有一定的局限性[2]。梅奧診所開發的MELD評分主要預測選擇性TIPS后的早期病死率[3]，但因肌酐在性別之間具有差異以及不同實驗室所測得的INR水平不同使得該項評分存在不足，且未考慮與肝硬化患者短期預后不良相關的一些因素，如血清鈉，骨骼肌減少癥等[4]。Kim等[5]認為MELD-Na評分系統能更好的預測有待肝移植患者的死亡風險，而在MELD的衍生模型中，iMELD預測3個月及6個月生存率的能力優于MELD、MELD-Na、終末期肝病鈉指數模型(MESO)[6]。此外Bai等[7]提出的CAGIB評分優于CTP與MELD評分，而VOCAL-Penn模型則極大程度提高了肝硬化患者的術后病死率預測性能[8]。目前對于肝硬化EGVB的評分系統尚未形成共識，因此，探究肝硬化EGVB患者內鏡治療后再出血的危險因素非常重要。

資料與方法

一、納入標準

回顧性分析2019年11月1日至2021年11月31日于湖北省人民醫院就診的肝硬化出血患者的臨床資料。納入標準：①診斷標準符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[9]，并行內鏡治療;②年齡≥18歲。排除標準：①非靜脈曲張出血患者;②住院期間行保守治療或TIPS手術治療或外科手術治療患者；③孕婦；④惡性腫瘤或合并心、肺、腦等重要臟器嚴重疾病者。

二、資料收集

收集一般資料(年齡、性別、肝硬化病因等)、入院情況(是否合并肝性腦病、感染、腹水、糖尿病等)、臨床指標(血常規、凝血功能、總膽紅素、尿素、肌酐、血鈉、血氯、高密度脂蛋白、載脂蛋白A1等)、檢查資料(門靜脈主干直徑、門脈血栓、腹水程度、靜脈曲張團最大直徑等)。以患者入院時間作為臨床觀察起點，以180 d內再發食管胃靜脈曲張出血/死亡/肝移植/TIPS治療/最后一次隨訪為觀察終點。本研究經武漢大學人民醫院倫理委員會批準通過，所有患者均簽署知情同意書。

三、相關評分

①CTP評分包括肝性腦病、腹水、白蛋白、總膽紅素、國際標準化比值(international normalized ratio, INR)，其中5～6分為A級，7～9分為B級，10～15分為C級；②MELD評分=9.57×ln(肌酐[mg/dL])+3.78×ln(膽紅素[mg/dL])+11.2×ln(INR)+6.43×(肝硬化病因:酒精性膽汁淤積性為0，其余為1)；③MELD-Na評分=MELD+1.59×(135-Na+),當血清Na+水平>135 mmol/L時按135 mmol/L計算,當<120 mmol/L時按120 mmol/L計算,當血清Na+水平在120～135 mmol/L時按具體數值計算；④iMELD=MELD+0.3×年齡-0.7×血鈉+100；⑤CAGIB評分=糖尿病(是=1，否=0)×1.040+肝細胞癌(是=1，否=0)×0.974+總膽紅素(μmol/L)×0.005-血清白蛋白(g/L)×0.091+谷丙轉氨酶(U/L)×0.001+血清肌酐(μmol/L)×0.012+3.964。

四、統計方法

結 果

一、研究對象一般資料

共納入患者142例，隨訪期間再出血組61例，無出血組81例。

180 d內死亡11例(7.7%)，再出血組死亡10例(16.4%)，無出血組死亡1例(1.2%)。其中因消化道大出血3例，多器官功能衰竭7例，死因不詳1例。兩組患者基線特征見表1。

表1 再出血組與無出血組患者的基線特征

二、再出血危險因素分析

以基線特征為自變量，肝硬化靜脈曲張治療術后再出血及隨訪天數為因變量，進行單因素及多因素Cox比例風險回歸，所有變量均符合比例風險假定。單因素分析結果顯示，病因、肝性腦病、腹水程度、門靜脈血栓、血小板、尿素、肌酐、ApoA1、INR、纖維蛋白原與肝硬化靜脈曲張患者內鏡治療術后再出血高度相關(均P<0.05)，因MELD、MELD-Na及CTP等評分多由臨床顯著變量組成的復雜變量，為避免多重共線性遂不將其納入多因素分析。多因素分析結果顯示，病因、門靜脈血栓、ApoA1、纖維蛋白原為再出血的獨立危險因素(均P<0.05)，見表2。整體模型χ2值為35.324，P<0.01。

表2 COX回歸分析肝硬化靜脈曲張再出血的危險因素

三、ROC曲線分析

應用ROC曲線進行肝硬化靜脈曲張再出血的預測性能，結果顯示將纖維蛋白原與MELD、MELD-Na、iMELD、CTP及CAGIB評分聯合后，診斷效率均高于單項評分，且將多因素回歸分析中的獨立危險因素病因、ApoA1、纖維蛋白原及門靜脈血栓作為混合模型與纖維蛋白原聯合各項評分比較，其AUROC 0.773預測性能最高，取最佳截斷值0.44，靈敏度為0.575，特異度為0.742。見圖1。單項評分(CTP、MELD、MELD-Na、iMELD及CAGIB)之間的AUROC比較均差異無統計學意義(P>0.05),但混合模型(病因、門靜脈血栓、ApoA1、纖維蛋白原)與單項評分的預測價值存在的差異均有統計學意義(P<0.05)，混合模型的預測價值比各單項評分高。

四、Kaplan-Meier曲線分析

多因素回歸分析表明纖維蛋白原為再出血的顯著預測因子，且通過纖維蛋白原的ROC曲線分析得出最佳截斷值為1.5 g/L。根據最佳截斷值(1.5 g/L)將纖維蛋白原進行分層并繪制Kaplan-Meier曲線，分析其對再出血時間的影響。結果顯示，較低纖維蛋白原組(<1.5 g/L)的再出血風險明顯高于較高組(≥1.5 g/L)，可用于預測180 d再出血率，見圖2。

圖1 ROC曲線分析

圖2 肝硬化靜脈曲張患者再出血風險

討 論

本研究發現肝硬化病因、門靜脈血栓、ApoA1及纖維蛋白原是肝硬化靜脈曲張再出血的預測因子。此外，自身免疫性、膽汁型、血吸蟲性等相較病毒性肝硬化，發生再出血的風險更高。一項多中心研究表明，急性失代償期的肝硬化患者門靜脈血栓的患病率高于非急性失代償期的肝硬化患者(9.36%比5.24%)[10]。本研究合并門靜脈血栓的患者發生再出血的風險比無門靜脈血栓人群高2.798倍，提示在控制出血后，應及早對伴有門靜脈血栓的EGVB患者行抗凝治療以降低再出血的風險，這與我國肝硬化門靜脈血栓管理指南一致[11]。HDL、LDL及ApoA1血清水平下降與肝硬化有關，并可隨肝病進展進一步降低[12-14]。Trieb等[15]指出，無論有無慢加急性肝衰竭，HDL和ApoA1都是肝硬化失代償患者90 d死亡的獨立預測因子，而在本研究中，只有ApoA1在單因素及多因素分析中與再出血獨立相關。此外，纖維蛋白原與再出血的相關性優于MELD評分中的INR，并能較好的提高當前單項評分的預測效能，Kaplan-Meier曲線也表明較低的纖維蛋白原血癥患者再出血風險越高。近來有研究指出，在接受預防性內鏡靜脈曲張結扎術的患者中，術后30 d內出血組的纖維蛋白原水平更低，但與未出血組差異無統計學意義[16]。歐洲肝病協會也提示纖維蛋白原水平與食管靜脈曲張結扎術后出血風險增加的相關性尚不確定[17]。文獻報道，低纖維蛋白原水平與急慢性肝功能衰竭患者穿刺術后出血風險增加有關，且纖維蛋白原水平<60 mg/dl是1493例危重肝硬化患者新發大出血的獨立預測因子[18，19]。

有研究指出血清氯水平是肝硬化患者短期病死率的獨立負相關指標，并認為其預后價值可能會被納入未來的肝硬化預后評分[20]。為此，本研究將血清氯水平納入單因素回歸評估其與肝硬化出血患者180 d內再出血的相關性，但未發現兩者之間存在相關性。

綜上所述，病因、門靜脈血栓、ApoA1及纖維蛋白原是肝硬化靜脈曲張出血患者180 d內再出血的獨立危險因素，其聯合的混合模型優于本研究中的MELD、MELD-Na、iMELD、CTP及CAGIB評分，且纖維蛋白原水平能提高其他評分的預測性能。為此，及早針對危險因素采取相關診療措施，有助于預防再出血的發生，但本研究樣本量較少，還需在大樣本、多中心的前瞻性的研究中進行驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。