乙型肝炎病毒相關肝細胞癌抗病毒治療中國專家共識(2023年版)

國際肝膽胰協會中國分會中國抗癌協會肝癌專業委員會 中國研究型醫院肝膽外科專業委員會 中國研究型醫院病毒與腫瘤專業委員會

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)下文簡稱肝癌，是嚴重威脅人類健康的高發腫瘤，據WHO統計，肝癌是世界第5大常見癌癥，也是導致癌癥相關死亡的第2大原因[1]。肝癌高發是我國面臨的嚴重公共衛生問題，每年全球新發肝癌病例中>50%來自我國[2]。 目前肝癌是我國第 4 位常見惡性腫瘤及第 2 位腫瘤致死病因[3-5]。盡管肝癌的診斷與治療水平進步明顯，但近20年肝癌死亡率并未明顯降低。肝癌手術切除后 5 年腫瘤復發轉移率高達 40%～70%。腫瘤復發、進展、轉移，以及治療過程中的肝衰竭是導致患者死亡的主要原因。

HBV感染是導致肝癌的最主要危險因素[6]。在非洲和東亞，60%的肝癌由HBV感染引起[1]，而我國84%的肝癌由HBV感染導致[7]。多項研究證實抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎患者肝纖維化進展和肝癌發生率[8-12]。近年來的研究結果顯示，對于已經發生HBV相關肝癌的患者，積極有效的抗病毒治療可以改善肝功能，預防病毒再激活，降低肝癌根治性治療后的復發率，從而顯著改善HBV相關肝癌患者預后[13-19]。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》指出：HBV DNA陽性的肝癌患者接受抗HBV治療可減少肝癌術后復發，HBsAg陽性而HBV DNA陰性肝癌患者接受抗癌治療時則可能出現HBV再激活[20]。《原發性肝癌診療規范(2019年版)》中提到：抗病毒治療可以有效減少HBV相關肝癌抗癌治療后的腫瘤復發，改善患者預后[21]。《HBV相關肝細胞癌抗病毒治療專家共識》將在此基礎上，針對腫瘤不同分期、不同抗癌方案進一步總結國內外最新臨床研究證據，幫助臨床醫師做出合理決策。

在總結國內外相關研究和充分體現多學科合作的基礎上，提出HBV相關原發性肝癌診斷與治療過程中的抗病毒治療專家共識。依據國內外相關研究的進展，將不斷修訂和完善這一共識，以期更好地為HBV相關肝癌患者服務。

證據評價與推薦意見分級、制定和評價 (grading of recommendations, assessment, development and evaluation，GRADE)方法學是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統[22]。GRADE分級系統包括兩部分：第一部分為證據評價，根據證據體的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚，將證據質量分為高、中、低和極低4種水平[23]；第二部分為推薦意見分級，GRADE分級系統考慮醫學干預的利弊平衡、證據質量、價值觀念與偏好、以及成本與資源耗費等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強推薦和弱推薦(有條件推薦)2種[24]。醫學干預的利弊差別越大，證據質量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費越小，則越應該考慮強推薦。反之，則應考慮弱推薦(有條件推薦)。本規范中的循證醫學證據等級評估參照了上述GRADE分級系統的指導原則，采用了《牛津循證醫學中心分級2011版》(OCEBM Levels of Evidence)作為輔助工具具體執行證據分級。 在從證據轉換成推薦意見的方法上編寫委員會主要參考了上述的GRADE分級系統對推薦意見分級的指導原則，但是同時結合了美國臨床腫瘤協會(ASCO)指南的分級方案對推薦意見分級做了相應改編[25]。最終將推薦強度分為2個等級，分別是強推薦、弱推薦。 強推薦代表編寫委員會對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有很高的信心，絕大多數甚至所有的目標用戶均應采納該推薦意見。弱推薦代表編寫委員會對該推薦意見反映了最佳臨床實踐有一定信心，但是應該有條件地應用于目標群體，強調醫患共同決策(見表1)。

表1 推薦意見的證據等級和推薦等級

一、HBV相關肝癌患者抗病毒治療目標

HBV相關肝癌患者抗病毒治療目標：在針對肝癌的綜合治療基礎上，最大限度長期抑制HBV DNA復制，減少HBV引起的肝臟損傷并阻止疾病進展，提供良好的肝功能基礎，降低肝癌抗癌治療后腫瘤復發風險，延長患者生存。

我國的肝癌患者中>80%為HBV相關肝癌。 HBV相關肝癌患者相較于非HBV相關肝癌患者，發生肝功能失代償比例更高[26]。HBV DNA水平與抗癌治療后短期及長期預后密切相關[27-30]。多項研究結果已證實，術前HBV DNA高水平是腫瘤復發和(或)肝衰竭的顯著危險因素，而低病毒血癥亦會對術后生存率造成不良影響，抗病毒治療可以有效改善患者預后，預防HBV再激活、降低術后腫瘤復發、提高患者生存率[16，27, 31-32]。此外，HBsAg也是HBV感染的主要標志物之一，術前HBsAg高水平與腫瘤復發顯著相關[33-34]。因此，早期篩查HBsAg發現HBV感染患者，采用高靈敏試劑檢測HBV DNA水平，及時啟動抗病毒治療并根據療效調整治療方案，對患者預后具有重要意義。

二、抗病毒治療適應證

HBsAg陽性的肝癌患者應立即啟動抗病毒治療。HBsAg陽性的肝癌患者未接受抗病毒治療，在抗癌治療過程中發生病毒再激活[35-36]。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》亦明確推薦HBsAg陽性的肝癌患者應當在開始抗癌治療前預防性使用抗病毒藥物治療[20]。

對于既往HBV 感染患者，即抗-HBc陽性、HBsAg陰性的患者是否需要給予抗病毒治療，目前仍存在爭議。已有少數文獻報道僅抗-HBc陽性的患者接受抗癌治療后亦會出現HBV再激活，可引起伴或不伴肝損傷的HBV載量上升，甚至在某些情況下危及生命。抗病毒治療可以有效抑制病毒復制，預防相關并發癥的發生[37-39]。因此，對于這部分患者，抗腫瘤治療前及治療過程中應密切監測HBsAg、HBV DNA、ALT等指標變化。有關此類患者啟用抗病毒藥物治療的最佳時機，目前還需進一步高質量的文獻證據予以支持。

推薦意見1：對于所有確診肝癌患者，應常規篩查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。對于HBsAg陽性或anti-HBc陽性患者，應進一步行血清HBV DNA定量檢測(強推薦，證據級別A)。

推薦意見2：HBsAg陽性的肝癌患者，無論HBV DNA水平，建議立即啟動抗病毒治療(強推薦，證據級別A)。

推薦意見3：對既往HBV 感染，即抗-HBc陽性、HBsAg陰性的肝癌患者，應密切監測HBsAg、HBV DNA、ALT等指標變化(弱推薦，證據級別B)

三、HBV相關肝癌患者抗病毒治療方案

(一)核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleoside analogue，NAs)治療 NAs主要通過阻斷逆轉錄的過程抑制HBV DNA復制，與干擾素比較，NAs類藥物總體抑制病毒能力強，安全性及耐受性好。已有大樣本隨機對照研究結果顯示，NAs抗病毒治療可顯著改善HBV相關肝癌患者抗癌治療后的無病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)[15,18]。其機制可能是NAs通過抑制肝臟炎癥活動及剩余肝臟的慢性炎癥，從而降低再次發生肝癌風險。同時，肝功能的改善也提高了患者對于抗腫瘤治療的耐受性[15]。NAs類藥物可以根據抗病毒效能和耐藥屏障進一步區分，目前一線抗病毒藥物包括恩替卡韋(Entecavir, ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide, TAF)、艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)；非一線藥物包括拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韋(adefovir,ADV)和替比夫定(telbivudine,LdT)等。

已有研究結果顯示，更快的病毒抑制可以改善肝癌患者遠期預后[40]。因此，對于抗病毒初治患者，首選強效高耐藥屏障藥物。推薦采用一線抗病毒藥物如ETV、TDF、TAF、TMF。

ETV： ETV可以強效抑制病毒復制，改善肝功能且有較高的安全性[11,41]。對于初治患者，ETV具有高耐藥屏障，5年累積耐藥發生率為1.2%，對于LAM經治患者，5年累積耐藥率上升至51%[42]。曾有研究報道肝硬化患者使用ETV出現乳酸酸中毒，受損的肝臟與腎臟功能可能導致用藥期間乳酸酸中毒風險顯著增加[43]。

TDF：TDF可以強效抑制病毒復制，長期治療有效抑制肝纖維化進展并可出現肝纖維化/肝硬化逆轉[10]。一項長達10年的臨床研究未發現TDF相關耐藥產生[44]。然而，有報道TDF在治療的人群中出現如急性腎衰竭或低磷血癥等腎臟事件[45-47]。因此在接受TDF治療之前及之后定期評估血清肌酐、磷、尿糖和尿蛋白等腎功能指標。

TAF：TAF與TDF均為TFV前體。全球III期臨床試驗結果顯示，TAF同樣具有強效抑制病毒的能力，且可顯著改善肝臟功能(如ALT復常率更高)并且具有較好的骨腎安全性。尚未發現TAF相關耐藥產生[48-49]。

TMF：TMF是第二代的替諾福韋前體藥，采用ProTide技術對替諾福韋分子進行了磷酰胺酯化修飾。與第一代藥物TDF比較，血漿半衰期更長，細胞內藥物遞送效率更高。在中國的49家研究中心開展了一項隨機、雙盲、非劣效性研究結果顯示，TMF抗HBV的有效性不劣于TDF，ALT復常比例較高，并顯示出更好的骨和腎臟安全性。尚未發現TMF相關耐藥產生[50]。

對于存在骨腎疾病風險的患者(如年齡>60歲、長期使用類固醇藥物、合并慢性腎臟疾病等)，推薦首選ETV、TAF或TMF治療，而非TDF。根據目前已上市的NAs藥物說明書信息，TAF可用于除肌酐清除率(creatinine clearance ，CrCl)<15 mL/min且正在接受血液透析的不同程度腎損傷患者，并且無需調整藥物使用劑量；而其他NAs藥物在CrCl<50 mL/min時均需減量使用。

近期有研究結果顯示，TDF較ETV可更有效地預防肝癌發生[51-52]。與接受ETV治療的患者比較，接受TDF抗病毒治療的肝癌患者術后腫瘤復發率更低、總生存率更高[53-55]。Zhang等[54]收集并觀察233例伴肝硬化背景并行肝切除術的HBV相關肝癌患者，其中107例接受TDF治療，126例接受ETV治療；隨訪期間，174例(74.68%)患者發生肝癌復發，47例患者死亡。TDF組和ETV組中位DFS分別為33個月和24個月(P<0.05)，多因素分析發現，接受TDF治療與更低的肝癌復發率顯著相關(HR為0.35，95%CI為0.33～0.84)。Choi等[53]收集1 695例巴塞羅那肝癌臨床分級為0或A級并行肝切除術的HBV相關肝癌患者，術后分別接受ETV(813例)或TDF(882例)治療，經過傾向性評分匹配配對后進行多因素分析。其結果顯示，TDF組較ETV組有更低的肝癌復發率(HR=0.82， 95%CI為0.68～0.98，P=0.03)和病死/肝移植率(HR=0.62， 95%CI為0.44～0.88，P=0.01)；TDF是HBV相關肝癌早期(<2年，HR=0.79，P=0.03)或晚期(≥2年，HR為0.68，P=0.03)復發的獨立保護因素。TMF、TAF與TDF均為TFV的前體藥物，有關TFV在改善HBV相關肝癌患者抗癌治療預后方面是否優于ETV，仍然需要更高等級臨床研究進一步論證。

對于已接受非一線抗病毒藥物治療的肝癌患者，建議換用一線抗病毒藥物(ETV、TDF、TAF、TMF)治療：(1)ADV單藥治療的患者，隨著用藥時間延長，發生骨腎損傷風險增大，建議調整為ETV、TAF或TMF治療。(2) LAM或LdT單藥治療的患者，長期用藥存在耐藥風險，尤其是治療后仍處于低病毒血癥的患者，建議換用TDF、TAF或TMF治療。(3)LAM應答不佳聯合ADV治療的患者，隨著治療時間延長耐藥風險增加，建議調整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時合并骨腎損傷風險，建議換用TAF或TMF治療。(4)ADV應答不佳聯合LAM治療的患者，由于存在較高的骨腎損傷風險，建議換用ETV、TAF或TMF治療。(5)LdT聯合ADV治療的患者，隨著治療時間延長耐藥風險增加，建議調整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時合并骨腎損傷風險，建議換用TAF或TMF治療。(6)ETV聯合ADV治療的患者，若仍處于低病毒血癥或應答不佳，建議調整為TDF、TAF或TMF治療。若患者同時合并骨腎損傷風險，建議換用TAF或TMF治療[20,56]。

推薦意見4：HBV相關肝癌患者推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF(強推薦，證據級別A)。

推薦意見5：對于既往或目前接受非一線抗病毒藥物治療的肝癌患者，建議換用一線抗病毒藥物降低耐藥風險和(或)骨腎損傷風險。 含LAM或LdT治療方案的患者建議換用TDF、TAF或TMF治療；含ADV治療方案的患者建議換用ETV、TAF或TMF治療(強推薦，證據級別B)。

(二)干擾素治療 干擾素治療主要包括普通干擾素(IFN-α-2b)和聚乙二醇干擾素(Peg-IFN-α-2a)，均為較強的免疫調節劑。干擾素可促進宿主免疫細胞的活性并誘導干擾素刺激基因的產生，后者直接編碼抗病毒效應蛋白[57]。既往研究結果顯示，與未治療比較，干擾素治療可顯著降低肝癌發生率[58-59]。然而，干擾素治療對HBV相關肝癌患者抗癌治療后預后的影響目前結論尚不一致[60-63]。

Xu等[64]的Meta分析結果顯示，并非所有HBV相關肝癌患者可從干擾素治療中獲益，只有病灶長徑<3 cm的患者接受干擾素治療后腫瘤復發率降低(RR=0.50, 95%CI為0.35～0.72，P<0.01)。Yang等[65]系統性回顧分析結果顯示，干擾素聯合TACE治療可使患者明顯獲益，但對于行肝切除術的患者應用干擾素并未明顯降低復發率或病死率。Zuo等[66]回顧性收集228例行肝切除術的HBV相關肝癌患者的臨床資料，術后126例接受TACE治療，102例接受TACE聯合干擾素治療。其結果顯示，TACE聯合干擾素治療患者OS明顯長于TACE治療(24.5個月比36.3個月,P<0.05)。此外，TACE聯合干擾素治療患者3年和5年復發率亦顯著降低(P<0.05)。Qi等[67]進行了一項前瞻性隨機對照研究，探討干擾素聯合ETV治療對DFS和OS的影響。其結果顯示，切除和(或)RFA術后立即應用干擾素聯合ETV治療較1年后再進行干擾素聯合ETV治療或單用ETV治療具有更好的療效；術后早期聯合治療患者術后2年和8年的DFS更長，8年的總生存率更高(P<0.05)；術后早期聯合治療患者HBsAg如在第48周時較基線下降>1 500 IU/mL，則預示著更低的復發率和病死率。

干擾素應用前必須掌握藥物的絕對和(或)相對禁忌證，干擾素治療過程中需密切監測藥物相關不良事件的發生。考慮干擾素治療前應仔細評估患者的HBV感染狀態、肝硬化程度及全身情況，對于治療前HBsAg低水平(<1 500 IU/mL)的患者，建議使用干擾素治療，對伴有肝硬化患者不建議使用干擾素治療[68-71]。單獨使用干擾素抗病毒治療，或與NAs聯合應用改善HBV相關肝癌患者預后的療效，仍需要更多更高等級臨床研究進一步證實。

推薦意見6：對于HBV相關肝癌患者，若無Peg-IFN 應用禁忌證，且HBsAg<1 500 IU/mL的患者，可應用Peg-IFN 或Peg-IFN 聯合NAs治療(弱推薦，證據級別A)；Peg-IFN 聯合高效高耐藥屏障NAs治療可延長OS(弱推薦，證據級別B)。

四、不同抗癌治療方案中HBV相關肝癌患者的抗病毒治療策略

根據國內外肝癌診斷與治療規范，肝癌患者基于其腫瘤大小、有無血管侵犯、肝內外轉移情況及肝功能等，分為早、中、晚期及終末期。各期患者依據指南推薦選擇合理的抗癌治療方案。抗病毒治療作為HBV相關肝癌綜合治療方案的重要組成部分，其治療應貫穿于抗癌治療的各個時期。

(一)接受肝切除術的HBV相關肝癌患者抗病毒治療策略 對于早期肝癌患者，肝切除術是最主要的根治性治療手段。有研究結果顯示，肝切除術后5年總生存率可達60%[72-73]。術后肝功能恢復障礙以及腫瘤復發仍是導致圍手術期及遠期患者死亡的最重要原因。對于HBV相關肝癌患者，術前HBV感染狀態與術后腫瘤復發密切相關：術前HBsAg陽性、HBV DNA高水平或HBsAg高水平均顯著增加術后腫瘤復發風險，降低遠期生存率[33-34]。肝切除手術可導致HBV再激活，從而增加術后肝衰竭發生風險。而術前積極抗病毒治療可以有效預防HBV再激活，保護患者肝功能，降低術后肝衰竭發生率[36]。

2項前瞻性RCT證實，對于接受肝切除術的HBV相關肝癌患者，無論術前HBV DNA處于高水平抑或是低水平，及時和長期的NAs抗病毒治療均可有效預防HBV再激活、降低術后腫瘤復發風險，改善患者的遠期生存且耐受良好[15-16]。相關meta分析也發現，NAs抗病毒治療可以減少HBV相關肝癌術后復發，改善預后[74-78]。Yuan等[77]的薈萃分析納入15項研究，收集8 060例患者的臨床資料。其結果顯示，與未抗病毒治療組比較，術后NAs抗病毒治療組可顯著降低腫瘤復發率(1年:RR=0.41，P<0.000 01; 3年:RR=0.63，P=0.001)并提高1、3、5年總生存率及無病生存率。一項meta分析收集9 009例HBV相關肝癌患者(2 546例接受抗病毒治療、6 463 例未接受抗病毒治療)的臨床資料。其結果顯示，抗病毒治療可顯著提高患者OS(HR=0.58，95%CI為0.51～0.67，P=0.000 01)和DFS(HR=0.68，95%CI為0.63～0.74，P<0.000 01)；亞組分析結果顯示，抗病毒治療可顯著延長基線HBV DNA高載量(>20 000 IU/mL)患者術后OS(HR=0.69，95%CI為0.52～0.92，P=0.01)和DFS[78]。

接受肝切除術治療的HBV相關肝癌患者當檢測發現HBsAg陽性時立即啟動抗病毒治療。肝癌術前90 d甚至更早開始抗病毒治療有利于降低腫瘤微血管侵犯，改善預后[79]。此外，對于HBV感染導致肝功能異常患者，抗病毒治療亦可改善患者肝功能狀態，使患者盡早符合擇期手術治療要求。對于肝功能失代償患者(Child-Pugh B/C級)，應待肝功能恢復至Child-Pugh A再行手術治療，避免由于肝臟炎癥導致的術中出血增加及術后肝功能恢復障礙[21]。對于伴有肝功能異常(ALT>2 ULN)的患者，應盡快給予抗病毒治療的同時給予保肝治療以最大限度避免術后病毒再激活及肝衰竭[36]。

推薦意見7：HBsAg陽性肝癌患者接受肝切除術前，應盡早啟動ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療。術前肝功能失代償患者，可在抗病毒治療基礎上給予保肝等對癥支持治療，待肝功能好轉后擇期手術治療。(強推薦，證據級別B)

(二)接受TACE治療的HBV相關肝癌患者抗病毒治療策略 TACE是肝癌非手術治療中常用方法之一。然而，TACE治療也可導致HBV再激活以及肝臟炎癥暴發。一項納入11項研究的薈萃分析結果顯示，無論是HBeAg陽性還是陰性患者，TACE 治療均可顯著增加HBV相關肝癌患者HBV再激活(OR=3.70，95%CI為1.45～9.42，P<0.01)以及肝臟炎癥暴發(OR=4.30; 95%CI為2.28～8.13，P<0.01)風險[80]。即使是在HBsAg陰性的患者中，TACE治療亦可重新激活HBV復制，并且治療強度與病毒重新激活之間存在劑量-風險關系。一項納入109例HBsAg陰性肝癌患者的回顧性研究結果顯示，高強度TACE治療(如多藥聯合TACE、多藥聯合TACE+放療)相較于低強度TACE治療(單藥TACE)顯著增加HBV再激活風險(37.8%、44.3% 比6.2%，aHRs 為4.63、10.91比1)。此外，該研究還發現既往確診過慢性乙型肝炎患者接受TACE治療后，相較于既往未確診過慢性乙型肝炎患者HBV再激活風險增加[81]。

TACE治療前HBV DNA高水平與治療引起的病毒再激活密切相關，預防性抗病毒治療可以有效降低再激活風險，顯著改善患者預后[80,82-84]。一項回顧性研究結果顯示，108例HBV相關肝癌患者經TACE治療后，42例(38.9%)出現HBV再激活。基線HBV DNA≥104拷貝/mL組的患者HBV再激活率為65.8%(25/38)，顯著高于基線HBV DNA<104拷貝/mL組的24.3%(17/70)[84]。一項前瞻性研究納入98例HBV DNA陰性的HBV相關肝癌患者分為抗病毒治療組和未抗病毒治療組，其結果顯示，抗病毒治療組5.9% (3/51)發生HBV再激活，顯著低于未接受抗病毒治療組23.4%(11/47)(P<0.05)[85]。

推薦意見8：HBsAg陽性肝癌患者，接受TACE治療時應盡早啟動抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF(強推薦，證據級別B)。HBsAg 陰性、抗-HBc陽性的肝癌患者，接受高強度TACE治療(如多藥聯合TACE、多藥聯合TACE+放療)，建議啟動ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療。(弱推薦，證據級別C)

(三)接受肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)治療的HBV相關肝癌患者抗病毒治療策略 HAIC是廣泛應用于中晚期肝癌的治療方法之一。采用FOLFOX 方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)的HAIC治療是晚期肝癌患者的一線治療方案[86-87]。HAIC治療可導致HBV再激活，而抗病毒治療可以有效預防HBV再激活[87]。一項回顧性研究納入了170例HBsAg陽性晚期肝癌患者，均采用FOLFOX方案HAIC治療，其中137例患者同時接受預防性抗病毒治療。最終共有25例(14.7%)患者在HAIC治療后發生HBV再激活，預防性抗病毒治療組HBV再激活率為11.7%(16/137)顯著低于未抗病毒治療組的27.3%(9/33)，(OR=12.35, 95%CI為4.35～33.33,P<0.001)。該研究中，預防性抗病毒治療組約有40%患者不定期服用抗病毒藥物，這可能是導致該組HBV再激活發生率較高的原因。此外，預防性抗病毒組OS較未抗病毒組顯著延長( 16.46個月比10.68個月，HR=0.57，95%CI為0.36～0.91，P<0.05)[87]。

推薦意見9：HBsAg陽性肝癌患者，接受HAIC治療時應盡早啟動抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據級別C)

(四)接受放射治療的HBV相關肝癌患者抗病毒治療策略 放射治療也是肝癌有效的局部治療方法，尤其是伴有門靜脈、下腔靜脈癌栓或肝外轉移的 IIIa 期、IIIb 期肝癌患者，放射治療有著較好的療效。部分患者經放療后腫瘤縮小或降期，可重獲手術治療機會。HBsAg陽性的HBV相關肝癌患者接受放射治療，可能出現HBV再激活，且HBV DNA水平與病毒活化密切相關，預防性抗病毒治療可以有效降低再激活風險[88-89]。HBsAg陰性、 抗-HBc陽性患者在放療治療過程中應當嚴密監測HBV DNA、HBsAg及ALT水平的變化[90]。

一項回顧性研究納入133例接受放療的HBsAg陽性肝癌患者，將患者分為未預防性抗病毒治療組(27例)和抗病毒治療組(106例)。其結果顯示，17例(12.7%)患者在放療后出現HBV再激活，抗病毒治療組HBV再激活率顯著低于未抗病毒治療組(7.5%比 33.3%，P<0.001)；抗病毒治療組肝炎發生率也較對照組明顯降低(3.8% 比14.8%，P= 0.031)[88]。

推薦意見10：HBsAg陽性肝癌患者，接受放射治療時應盡早啟動抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據級別C)

(五)接受靶向治療的HBV相關肝癌患者抗病毒治療策略 索拉非尼、侖伐替尼是批準用于治療晚期肝癌的一線分子靶向藥物。在接受索拉非尼治療的晚期HBV相關肝癌患者中，基線HBV DNA高載量與病毒再激活相關，是生存的不利預后因素，而使用抗病毒治療后患者生存率顯著提高[91-93]。

一項多中心、回顧性研究納入了130例接受索拉非尼治療的晚期HBV相關肝癌患者。其結果顯示，靶向治療前HBV DNA≤104拷貝/mL的患者中位OS顯著優于基線HBV DNA>104拷貝/mL的患者(10.4個月比6.6個月，P=0.002)。接受抗病毒治療的患者相比未治療的患者可獲得更好OS(12.0個月比8.3個月，P=0.058)。多因素分析結果顯示，HBV DNA>104拷貝/mL(HR=2.294，95%CI為1.429～3.676，P=0.001)和抗病毒治療(HR=0.617，95%CI為0.390～0.975，P=0.038)是OS的獨立預測因子[91]。在另一項回顧性研究中，索拉非尼治療前HBV DNA高水平(HBV DNA>2 000 IU/mL)與病毒再激活、總生存率降低(HR=2.85，P=0.005)以及疾病進展(HR=87.4，P=0.008)密切相關。未接受預防性抗病毒治療的患者較接受抗病毒治療的患者更容易發生HBV再激活(4/38比0/40，P=0.025)[92]。NAs抗病毒治療可以顯著改善索拉非尼治療的HBV相關肝癌患者生存率。一項回顧性研究納入151例接受索拉非尼治療的HBV相關肝癌患者，其結果顯示，NAs治療組(88例)較未治療組(63例)顯著延長中位OS(16.47個月比13.10個月，P=0.03)以及降低死亡風險(HR=0.67, 95%CI為0.46～0.98,P=0.04)[93]。

推薦意見11：HBsAg陽性的肝癌患者，接受靶向治療的同時進行抗病毒治療，推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據級別C)

(六)接受免疫治療的HBV相關肝癌患者的抗病毒治療策略 肝癌的免疫治療主要指免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)。PD-1 / PD-L1是在B細胞、T細胞、樹突狀細胞和自然殺傷T細胞中表達的一種免疫抑制分子，可抑制抗癌免疫，并且已被發現與肝癌的病程、HBV感染相關[94-95]。已有文獻報道，接受抗PD-1/PD-L1治療的HBV相關肝癌患者有HBV再激活風險[96]。即使低HBV DNA肝癌患者接受抗PD-1/PD-L1治療也仍有發生HBV再激活風險[97]。預防性抗病毒治療可顯著減少HBV再激活并降低HBV相關肝炎暴發風險[98]。

一項回顧性研究納入114例HBsAg陽性、HBV DNA陰性并接受抗PD-1/PD-L1治療的腫瘤患者，其中85例患者在接受抗PD-1/PD-L1治療前啟動預防性抗病毒治療[94]。其結果顯示， 6例患者發生HBV再激活，其中5例未接受抗病毒治療， 1例接受ETV預防性治療并發生HBV再激活，考慮可能與ETV耐藥有關。HBV再激活時，5例患者同時出現HBV相關性肝炎；進一步分析結果顯示，未抗病毒治療是HBV再激活的唯一顯著危險因素(OR為17.50, 95%CI為1.95～157.07,P=0.004)。另一項回顧性研究中，隨訪了62例接受了ICIs治療的患者，其中35例患者基線HBV DNA≤100 IU/mL并在ICI治療同時接受NAs抗病毒治療，該組患者未發生HBV再激活；19例患者HBV DNA>100 IU/mL并在ICI治療同時接受NAs抗病毒治療，研究過程中同樣未發生HBV再激活；另有6例未接受NAs抗病毒治療的患者，其中1例患者在ICI治療后第9周出現HBV再激活[96]。值得注意的是，上述研究中，發現HBV激活可發生在免疫治療結束后第6周，這意味著ICI作用持續可超過治療期。目前指南建議在最后一劑免疫抑制劑或化療結束后，抗病毒治療持續時間≥6個月。然而對于接受ICI治療的患者，抗病毒治療的最佳持續時間尚不清楚。

推薦意見12：HBsAg陽性的肝癌患者，接受抗PD-1/PD-L1治療的HBV相關肝癌患者有HBV再激活風險，預防性抗病毒治療可顯著減少HBV再激活并降低HBV相關肝炎暴發風險, 推薦使用一線抗病毒藥物ETV、TDF、TAF或TMF治療。(弱推薦，證據級別C)

(七)接受肝移植的HBV相關肝癌患者的抗病毒治療策略 國內外指南對于慢性HBV感染的肝移植患者有較為明確的推薦意見。所有將要進行肝臟移植的HBsAg陽性患者均應啟動NAs抗病毒治療，聯合或不聯合乙肝免疫球蛋白；HBsAg陰性患者，接受HBsAg陰性但抗-HBc陽性移植物時，應當接受長期抗病毒治療以預防病毒再激活。抗病毒治療應終身使用[20-21,90,99]。

推薦意見13：所有將要進行肝移植的HBsAg陽性患者都應當啟動NAs抗病毒治療；HBsAg陰性患者，接受HBsAg陽性或HBsAg陰性但抗-HBc陽性移植物時，應當接受長期抗病毒治療以預防病毒再激活(強推薦，證據級別A)。

五、抗病毒治療療程

(一) NAs治療 對于HBsAg陽性的HBV相關肝癌患者建議長期使用NAs抗病毒治療。由于目前已有的抗病毒藥物均無法徹底清除肝細胞內HBV共價閉合環狀DNA(cccDNA)，而長期抗病毒治療能夠最大限度地抑制HBV DNA復制，持續控制肝臟炎癥，逆轉非癌組織的纖維化，改善患者長期預后[21,90,100]。伴有肝硬化的慢性乙型肝炎患者停止NAs抗病毒治療后，43.6%的患者出現肝炎暴發，嚴重者甚至威脅生命[101]。由于目前尚無確切可靠的指標預測NAs停藥后患者預后，因此，為了避免病毒再激活及其可能引起的肝功能失代償，對于已經發生肝癌的患者，建議長期使用NAs抗病毒治療。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，預防性抗病毒治療應在抗癌治療結束后繼續使用NAs療≥12個月，之后再進行個體化治療[102]。

(二)干擾素治療 干擾素的治療療程在參考慢性乙型肝炎患者治療指南的同時應充分考慮肝癌患者抗病毒治療的特殊性，目前以推薦干擾素聯合NAs抗病毒治療為主，不建議單獨應用干擾素治療。干擾素聯合NAs抗病毒治療的療程，目前暫時沒有較好的循證醫學證據，考慮不良反應和成本效益，建議療程以48周為宜，≤96周。Peg-IFN-α-2a 治療24周時，若HBsAg定量>2×104IU/mL且HBV DNA下降<2 lg IU/mL(HBeAg陽性)或HBsAg下降<1 lg IU/mL且HBV DNA下降<2 lg IU/mL(HBeAg陰性)，建議停用Peg-IFN-α-2a[68]。

推薦意見14：HBV相關肝癌患者建議長期(終身)使用NAs抗病毒治療(弱推薦, 證據級別B)

六、HBV相關肝癌患者抗病毒治療隨訪與監測

抗癌治療后接受NAs抗病毒治療的患者，必須重視隨訪監測，每3～6個月檢測病毒學、血生化等指標以及影像學檢查(腹部超聲、CT/MRI)[21]。未接受抗病毒治療的患者，應定期每3～6個月檢測HBV DNA、HBsAg、ALT等指標以及進行影像學檢查(腹部超聲、CT/MRI)[90]。病毒再激活常發生在停止抗病毒治療后。因此，應密切監測HBV DNA及ALT水平，在停止抗病毒治療后的前3個月至少每月監測1次，之后每3個月監測1次。定期隨訪監測有助于評估抗病毒治療的療效并及時調整治療、有效預防病毒再激活及肝炎暴發。

一項回顧性研究納入 565 例HBV相關肝癌患者，并根據隨訪期間 HBV DNA 變化分為持續病毒學抑制組(HBV DNA<9 IU/mL)和低病毒血癥組，其結果顯示，相較于得到持續病毒學抑制的患者，伴有低病毒血癥的 HBV 相關肝癌患者在隨訪期間肝炎急性發作的發生率顯著升高，并且與較差的總生存率相關[32]。此外，我國一項研究結果：顯示，經過抗病毒治療但HBV DNA仍處于低水平陽性的患者(多數患者 HBV DNA 水平為 20～200 IU/mL)相較于獲得完全病毒學抑制(HBV DNA<20 IU/mL)的患者肝纖維化進展風險顯著增高(HR=4.84, 95%CI為1.30～17.98,P=0.019)[103]。一項韓國的回顧性研究比較了低病毒血癥(low level viremia LLV)與持續病毒學抑制(HBV DNA<12 IU/mL)的患者，其結果顯示，LLV患者5年肝癌累積發生率顯著增高(14.3% 比7.5%,P=0.015)，LLV是肝癌 發生的獨立預測因素 (HR=1.98, 95%CI為1.28～3.06,P=0.002)[104]。綜合以上研究結果，推薦隨訪監測過程中使用高靈敏試劑(最低檢測下限10～20 IU/mL)，對于處于低病毒血癥的患者，及時調整抗病毒治療藥物，最大限度抑制病毒復制。AASLD 2018建議接受ETV或TDF/TAF單藥治療的過程中，若 HBV DNA較最低點升高> 1 log，或者經治療后達檢測下限(<10 IU / mL)后，HBV DNA再次≥100 IU/mL，更換為另一種抗病毒單藥治療或增加一種抗病毒藥物[90]。多項真實世界研究結果顯示，>1/5一線抗病毒藥物治療的患者存在低病毒血癥， ETV 經治 LLV 患者換用 TAF 后，病毒學抑制率、ALT 復常率及肝臟硬度均得到改善[103-104]。

推薦意見15：接受NAs抗病毒治療的患者，每3～6個月檢測病毒學、血生化等指標;未接受抗病毒治療的患者，每1～3個月檢測HBV DNA、HBsAg及ALT等指標(弱推薦，證據級別B)。推薦使用高靈敏血清HBV DNA檢測，及時發現低病毒血癥的患者，調整抗病毒藥物，最大限度抑制病毒復制(弱推薦, 證據級別B)。

圖1 HBV相關肝癌抗病毒治療流程圖

編寫委員會專家(按姓氏漢語拼音排序)：

陳成偉(解放軍海軍第905醫院)

陳擁軍(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)

陳孝平(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)

蔡偉(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)

董家鴻(北京清華長庚醫院)

樊嘉(復旦大學附屬中山醫院)

傅青春(上海市公共衛生臨床中心)

賀佳(海軍軍醫大學統計學教研室)

黃罡(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

江建寧(廣西醫科大學第一附屬醫院)

陸倫根(上海交通大學附屬第一人民醫院)

李欣(南方醫科大學深圳醫院)

毛杰(蘭州大學第二醫院)

孟巖(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

孫劍(南方醫科大學附屬南方醫院)

王魯(復旦大學附屬腫瘤醫院)

王建華(復旦大學附屬中山醫院)

王俊學(海軍軍醫大學附屬長征醫院)

王葵(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

吳志峰(復旦大學附屬中山醫院)

許潔(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院)

徐軍明(上海交通大學附屬第一人民醫院)

謝青(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)

楊業發(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

葉勝龍(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

袁振剛(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

翟博(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院)

周儉(復旦大學附屬中山醫院)

鐘林(上海交通大學附屬第一人民醫院)

張繼明(復旦大學附屬華山醫院)

張建軍(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院)

周偉平(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

執筆：

黃罡(海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院)

謝青(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)

賀佳(海軍軍醫大學統計學教研室)

孫劍(南方醫科大學附屬南方醫院)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。