基于術前脾臟CT影像組學列線圖預測胃癌的漿膜浸潤

沈寧喆，鄭經緯，潘步建，章巍騰，陳孝冬，

1.溫州醫科大學 第一臨床醫學院（信息與工程學院），浙江 溫州 325035；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 胃腸外科，浙江 溫州 325027；3.溫州醫科大學附屬第一醫院 胃腸外科，浙江 溫州 325015

胃癌（gastric cancer, GC）是世界上第五大最常見的癌癥，目前是世界上第三大癌癥相關死亡的原因[1]。術前能否準確評估胃癌分期非常重要，因為它決定了最合適的治療方案[2]。T4a期指腫瘤已侵及胃漿膜層，此時宜先行新輔助化療而后手術切除[3-4]。對于T4期伴有淋巴結轉移的患者，術前新輔助化療可使腫瘤降期從而獲取更大手術收 益[5]。因此，術前能否準確評估有無漿膜浸潤具有重要意義。此外，免疫微環境可能改變腫瘤的生長階段和侵襲程度。本研究擬利用胃癌患者脾影像學資料，建立基于脾影像學特征的預測模型，探究胃癌患者脾臟特征與漿膜浸潤的相關性。同時，構建列線圖以幫助術前預測胃癌有無漿膜層浸潤。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年12月在溫州醫科大學附屬第一醫院行胃癌手術的患者656例。所有患者術前均進行CT掃描，并經胃鏡活檢病理診斷為胃癌，同時進行根治性胃切除術；所有手術均由完成超過200例胃癌根治術的外科醫師完成。圍術期的胃癌治療和管理以日本2010版胃癌治療指南為基礎，參考中國抗癌協會胃癌診療指南。納入標準：年齡大于18歲；病理學檢查證實為原發性胃癌并接受手術治療者；術前行腹部增強CT掃描，非急診手術者。排除標準：①拒絕手術的患者；②術前無影像學檢查或無影像學資料的患者；③術后診斷與本研究不符的患者；④合并其他腫瘤或其他嚴重器質性疾病的患者。有無漿膜浸潤以術后標本的病理結果為金標準，診斷標準參照美國癌癥聯合委員會第八版胃癌指南和國際抗癌聯盟腫瘤-淋巴結-轉移分期。本研究經溫州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準（審批號YS2002-598），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 影像組學的特征提取 所有患者均在術前 30 d內行腹部增強CT掃描。檢查機器為64排128層的螺旋CT（德國西門子公司）。將所有CT圖像上傳到ITK-SNAP 3.8.0，半自動測繪脾臟檢測區域。具體過程為先由1位經驗豐富的普外科醫師勾畫出脾臟，然后另一位放射科醫師檢查。采用NRRD格式的醫學數字圖像文件保存原始CT和目標區域圖像。使用基于python架構的Pyradiomics 3.7.2自動提取特征。總共收集到18個初級特征（一階），14個圖形特征（3D外形），22個GLCM特征，16個GLRLM（灰度運行長度矩陣）特征，16個GLSZM（灰度大小區域矩陣）功能，5個NGTDM（鄰近的灰色色調差異矩陣）特征和14個GLDM（灰度相關矩陣）特征，小波分解后共有833特征。

1.3 預測特征的篩選和腫瘤浸潤評分的確定 為了篩選脾臟相關特征和確定腫瘤浸潤評分，將656例患者按2:3的比例隨機分為建模組和驗證組。將656例患者的833個特征進行z-score標準化，選取漿膜浸潤脾臟特征中P＜0.1者進行進一步的套索回歸。最后以cv套索中最小λ的套索模型來構建漿膜浸潤風險預測模型[7-8]。選擇驗證組對腫瘤浸潤預測模型進行準確性的驗證。

1.4 建立聯合預測模型 根據脾臟特征建立腫瘤浸潤評分后，通過對建模組及驗證組進行單變量和多變量分析獲得預測因素。建模組中的833個特征經單變量Logistic回歸分析后，篩選出P＜0.1的特征進行進一步的套索回歸用于建立影像組學腫瘤漿膜浸潤預測的列線圖模型，并通過C指數校準曲線下面積和決策曲線分析對預測模型的穩定性和可靠性進行評估。

1.5 統計學處理方法 采用SPSS25.0進行統計學分析，計量資料以±s表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例和率表示，2組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用單因素及多因素Logistic回歸分析分類變量，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床特征 2組患者的個體特征及病理結果差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者的臨床特征比較

2.2 基于脾臟特征的腫瘤浸潤評分的篩選和確定 本研究通過套索回歸得到一份詳細的脾臟影像組學特征表，用于制定腫瘤的漿膜浸潤評分。套索回歸的最小λ值為-4.357，共有14個特征進入最終的預測模型（見圖1）。模型的曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.69，P＜0.001，驗證組AUC為0.62，P=0.001。腫瘤漿膜浸潤的風險與影像組學腫瘤浸潤評分呈正相關，在最大約登指數（-0.335）下取截斷值，以腫瘤浸潤評分≤-0.335為低危組，＞-0.335為高危組。

圖1 建模組脾臟特征的套索回歸分析

2.3 影像組學腫瘤浸潤評分與患者基本特征的相關性分析 高危組和低危組間BMI、T、N和TNM分期的差異有統計學意義（P＜0.05），而其他臨床特征差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同影像組學腫瘤浸潤評分患者臨床資料比較

2.4 漿膜浸潤影響因素的單因素和多因素Logistic 回歸分析 單因素Logistic分析顯示，影像組學腫瘤浸潤評分、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio, NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、術前血紅蛋白、分化程度、BMI與漿膜浸潤存在相關性（見表3）。多因素Logistic回歸分析表明，影像組學腫瘤浸潤評分（P＜0.001）、PLR（P=0.004）、分化程度 （P＜0.001）和術前白蛋白（P=0.003）是評估漿膜浸潤的獨立影響因素（見表3），高危組漿膜被浸潤的概率要比低危組高得多（OR=2.9）。

表3 漿膜浸潤的單因素和多因素Logistic回歸分析結果

2.5 預測模型的構建與驗證 基于影像組學腫瘤浸潤評分、PLR以及術前白蛋白這四個指標建立預測腫瘤漿膜有無浸潤的列線圖模型，見圖2A。該列線圖能夠結合臨床檢驗指標及影像組學腫瘤浸潤評分計算出每例患者的漿膜浸潤概率。列線圖的校正曲線顯示預測風險與實際浸潤概率之間有較好的一致性，見圖2B。

圖2 基于影像組學腫瘤浸潤評分及臨床指標的列線圖和一致性檢驗曲線圖

2.6 模型效益 此模型的AUC達到0.733，說明模型整體上是較可靠的，見圖3A。決策曲線表明，如果腫瘤建模浸潤實際的發生率≥10%，使用影像組學列線圖預測漿膜腫瘤浸潤的方法相比起全部治療或者都不治療的方案將會帶來更多益處，見圖3B。由此可知，使用影像組學列線圖獲得的凈收益更高。

圖3 預測模型的AUC圖和決策曲線分析圖

3 討論

準確的術前分期對于確保患者得到最合適的治療非常重要[3，9]。中國臨床腫瘤學會指南推薦T4a及以上胃癌患者實施術前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）治療，但不推薦T3胃癌患者使 用[10-11]。內鏡超聲鑒別腫瘤T3與T4期的準確率約為65%，據報道相較于病理報告，CT掃描檢查對T3的診斷率會過高，T4則過低，總體準確率約為77%。為了避免不必要的新輔助化療，準確區分出T3和T4a患者顯得十分重要[12-13]。

鑒別T3和T4a的關鍵在于有無漿膜的浸潤。因此，尋找一種簡單、準確、特異的檢測方法非常重要[14-16]。脾臟與腫瘤的發展密切相關，通過脾臟 的影像學特征可以預測腫瘤的發展[17-18]。此外，影像組學具有能夠定量識別組織特征的能力，這些組織特征往往與生物學預后或基因存在因果關系，可由此構建組織結構和生物學特征之間的關 聯[19-21]。

過去許多類型的腫瘤研究發現脾臟能夠促進腫瘤的進展和轉移。如GAY等[19]發現，腫瘤微環境的非白細胞群體，如血小板可促進腫瘤轉移。此外，HAN等[20]在肝癌小鼠模型中發現，脾臟紅細胞樣細胞（Ter細胞）能夠促進腫瘤進展。這說明脾臟與腫瘤密切相關，可以利用脾臟的特定特征來預測腫瘤的發展。由此我們篩選出部分與漿膜浸潤有關的脾臟特征，并利用這些特征建立一個新指標，影像組學腫瘤浸潤評分。該評分受腫瘤大小和位置的影響較小，適用于大多數胃癌患者。通過驗證組的驗證，該評分可用于預測胃癌漿膜浸潤。

根據影像組學腫瘤浸潤評分將患者分為高危組和低危組，并對患者的臨床基本特征進行統計分析。本研究發現2組間TNM和T分期差異有統計學意義，高危組多為TNM和T分期晚期。有研究表明，癌癥患者的脾臟通常比正常人大，尤其是晚期癌癥患者，這提示脾臟的大小與腫瘤的進展密切相關[21]。本研究通過多因素Logistic回歸分析顯示，高危組發生嚴重浸潤的風險通常較高。

在本研究中，我們構建了一個臨床檢驗指標結合影像組學腫瘤浸潤評分的預測模型，用于胃癌患者漿膜浸潤的術前預測。基于多因素Logistic回歸分析得到的4個獨立危險因素，建立的漿膜浸潤預測模型，有助于胃癌患者漿膜浸潤的術前預測。最終的可視化列線圖可以根據圖表中各指標的得分計算出每個患者的漿膜浸潤概率。列線圖的校準曲線表明，預測風險與實際發生的概率一致性較高。決策曲線顯示，在臨床應用中，如果漿膜浸潤發生率≥10%，則使用聯合列線圖模型預測漿膜浸潤比單純應用臨床指標或影像組學評分更有效[22-23]。更重要的是，該模型的判讀一致性指數為0.733，且模型各項參數均可由術前常規檢查獲取，無需額外行特殊檢查。此外，據我們所知，這是第一個揭示脾臟影像特征和腫瘤漿膜浸潤之間內在聯系的研究。

當然本項研究存在幾個局限性。首先，本研究只納入了確診的胃癌患者，這可能高估了腫瘤浸潤評分對區分胃癌分期的能力。第二是患者人數相對較少，因此，需要更大規模的研究來證實這些結果。第三，缺乏先進的降維技術可能導致了一些偏差。最后，本研究僅使用機器學習算法構建模型，使用最先進的深度學習技術值得今后研究。

綜上所述，本研究發現基于脾臟影像的腫瘤浸潤評分結合術前白蛋白、腫瘤分化程度和PLR可以區分T4胃癌患者，使T4患者更早接受NAC治療。