某院137個(gè)集采藥品藥品說(shuō)明書中藥用輔料標(biāo)注情況分析*

劉 迅，鄒莉萍，羅 艷，葉春燕，陳 力

（1.四川省成都市第七人民醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，四川 成都 610016；3.四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；4.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041）

《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第24號(hào)）自2006年6月1日起開(kāi)始施行以來(lái)，至今無(wú)新修訂版本頒布，仍是所有藥品說(shuō)明書必須遵循的法律依據(jù)。其中，第十一條規(guī)定：“注射劑和非處方藥應(yīng)當(dāng)列出所用的全部輔料名稱；藥品處方中含有可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的成份或者輔料的，也應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明。”我國(guó)關(guān)于藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽標(biāo)注輔料的要求較低，隨著2019年新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）的頒布，以及仿制藥一致性評(píng)價(jià)、國(guó)家組織藥品集中招標(biāo)采購(gòu)政策的推行，藥品說(shuō)明書輔料標(biāo)注不規(guī)范問(wèn)題日益凸顯。本研究中比較了某院集中招標(biāo)采購(gòu)（簡(jiǎn)稱集采）藥品與原研制劑藥品說(shuō)明書中藥用輔料的標(biāo)注情況，總結(jié)了我國(guó)藥品說(shuō)明書輔料標(biāo)注存在的問(wèn)題。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

選取某院2021年12月使用的集采藥品137個(gè)，其中國(guó)家集采品規(guī)126個(gè)、省集采品規(guī)11個(gè)，查找其藥品說(shuō)明書標(biāo)注的藥用輔料信息，并與同劑型、同規(guī)格的原研制劑藥品說(shuō)明書的輔料標(biāo)注情況進(jìn)行比較。137個(gè)集采藥品藥品說(shuō)明書輔料標(biāo)注信息依據(jù)該院紙質(zhì)的藥品說(shuō)明書，原研制劑藥品說(shuō)明書輔料標(biāo)注信息依據(jù)3.4.3.0版美康合理用藥系統(tǒng)（截至2022年3月）收錄的電子版藥品說(shuō)明書。其中，13個(gè)集采藥品未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，41個(gè)（包括8個(gè)未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品）集采藥品未在美康系統(tǒng)查詢到品規(guī)相同的原研制劑。詳見(jiàn)表1和表2。

表1 未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的集采藥品Tab.1 Centralized-procurement drugs that failed to pass the consistency evaluation

表2 未在3.4.3.0版美康系統(tǒng)查詢到與原研制劑品規(guī)相同的集采藥品（除8個(gè)未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品）Tab.2 Centrali zed-procurement drugs without the same specifications as the original-patented preparations in the MCDEX （V 3.4.3.0），excepting for eight drugs that failed to pass the consistency evaluation

2 結(jié)果

2.1 整體情況

137個(gè)集采藥品中，口服制劑99個(gè)，注射劑35個(gè)，滴眼劑2個(gè)，霧化吸入劑1個(gè)。99個(gè)口服制劑中，82個(gè)（82.83%）未 標(biāo) 注輔 料 信息；35個(gè) 注射劑 中，7個(gè)（20.00%）未標(biāo)注輔料信息，分別為注射用環(huán)磷腺苷葡胺（30 mg）、胞磷膽堿鈉注射液（2 mL∶0.25 g）、蔗糖鐵注射液（5 mL∶100 mg）、乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（100 mL∶0.5 g）、注射用頭孢唑林鈉（1 g）、注射用頭孢唑 林 鈉（0.5 g）、注 射 用 更 昔 洛 韋（0.25 g）；1個(gè)（100.00%）霧化吸入劑［吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（2.5 mL∶5 mg）］未標(biāo)注輔料信息。

2.2 輔料標(biāo)注信息一致

96個(gè)與原研制劑品規(guī)有相同劑型及規(guī)格的集采藥品中，55個(gè)藥品均未標(biāo)注輔料信息，除霧化吸入劑吸入用硫酸沙丁胺醇溶液外，其余均為口服制劑；另外41個(gè)藥品中，標(biāo)注輔料信息的有15個(gè)。詳見(jiàn)表3。

表3 與原研制劑輔料標(biāo)注信息一致的集采藥品Tab.3 Centralized-procurement drugs labeled the consistent information of the excipients with the original-patented preparations

2.3 輔料標(biāo)注信息不一致

26個(gè)集采藥品的藥品說(shuō)明書中輔料信息與原研制劑標(biāo)注不一致，其中7個(gè)集采藥品未標(biāo)注輔料，7個(gè)原研制劑未標(biāo)注輔料，12個(gè)藥品（7個(gè)注射劑和5個(gè)口服固體制劑）的輔料信息標(biāo)注不一致。詳見(jiàn)表4。

研究表明，制劑中的輔料對(duì)藥物的理化性質(zhì)有影響，并最終影響藥物的安全性與有效性［1］。2020年5月14日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求》均明確指出，抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等化學(xué)藥品注射劑仿制藥可與參比制劑不同，但需提供相關(guān)研究證明這些不同對(duì)結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生影響［2］。表4中，注射用胸腺法新原研制劑填充氮?dú)猓商岣咚幬锏姆€(wěn)定性；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）原研制劑（輝瑞制藥有限公司）為雙室瓶，而集采藥品為普通的西林瓶，但使用的輔料和輝瑞制藥有限公司的500 mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉一致。

表4 與原研制劑輔料標(biāo)注信息不一致的集采藥品Tab.4 Centralized-procurement drugs labeled the inconsistent information of the excipients with the original-patented preparations

3 討論

3.1 存在問(wèn)題分析

美國(guó)食品藥物管理局（FDA）將活性藥物成分（API）定義為提供所需藥物效應(yīng)的化合物。相反，非活性成分被定義為“藥品中除活性成分之外的任何成分”［1］。通過(guò)添加這些非活性成分改變制劑的物理性質(zhì)，以促進(jìn)吸收或改善穩(wěn)定性、味道、外觀等［2］。我國(guó)將藥品中的非活性成分統(tǒng)稱為輔料，包括崩解劑、填充劑/稀釋劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、防黏劑等［3］。Pillbox數(shù)據(jù)庫(kù)的信息顯示，42 052種口服固體劑型共包含了354 597種非活性成分，其中596種口服固體劑型含有20種或更多不同的非活性成分，平均每片藥片或每粒膠囊含有8.8種非活性成分；美國(guó)最常用的18種口服制劑中，每個(gè)API平均有82.5種替代配方可供選擇［1］，強(qiáng)調(diào)了相同藥物可用輔料的多樣性。如43個(gè)不同廠家生產(chǎn)了140種輔料不同的左旋甲狀腺素制劑，用以治療甲狀腺功能減退癥。

續(xù)表4與原研藥品輔料標(biāo)注不一致的集采藥品信息Continued Tab.4 Centralized-procurement drugs labeled the inconsistent information of the excipients with the original-patented preparations

99個(gè)集采口服制劑中，82個(gè)（82.83%）未標(biāo)注輔料信息，且我國(guó)尚無(wú)法律法規(guī)明確要求口服制劑必須標(biāo)注輔料信息。35個(gè)注射劑中，7個(gè)（20.00%）注射劑未標(biāo)注輔料信息，但我國(guó)2006年版《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》明確要求注射劑和非處方藥應(yīng)列出所用全部輔料名稱。1個(gè)霧化吸入制劑未標(biāo)注輔料信息。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)制劑使用的藥用輔料品種達(dá)1 582種［4］。藥用輔料標(biāo)注應(yīng)遵循2020年版《中國(guó)藥典（四部）》對(duì)藥用輔料的相關(guān)要求，其中共收載335個(gè)藥用輔料品種（規(guī)格），遠(yuǎn)不能覆蓋已上市制劑中的藥用輔料品規(guī)。《美國(guó)藥典》收載了500余個(gè)藥用輔料各論，且同一輔料的不同規(guī)格均收載于同一各論中，故實(shí)際收載的品規(guī)數(shù)是《中國(guó)藥典》收載的數(shù)倍。集采藥品標(biāo)注輔料而原研制劑未標(biāo)注輔料的7個(gè)藥品中，除玻璃酸鈉注射液和復(fù)方甘草酸苷片外，其余均通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，表明國(guó)家對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重視，有助于促進(jìn)生產(chǎn)廠家對(duì)輔料標(biāo)注規(guī)范性的重視［4］。

對(duì)于注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸輔料，集采藥品使用鹽酸賴氨酸，原研制劑使用L-賴氨酸。賴氨酸在該藥品中用作填充劑，按光學(xué)活性分為L(zhǎng)型、D型和DL型3種構(gòu)型。D型和L型賴氨酸的吸收效率不同，D-賴氨酸幾乎不能被吸收利用，僅L型具有生物活性，主要是L-賴氨酸。雖然通常所說(shuō)的賴氨酸即指L-賴氨酸，但在藥品說(shuō)明書的輔料標(biāo)注中應(yīng)遵循具體的技術(shù)指南和規(guī)范要求。藥用輔料苯甲醇可能在嬰兒及不超過(guò)3歲的兒童中引起毒性反應(yīng)和過(guò)敏樣反應(yīng)，發(fā)生毒性的最低量尚不可知。有研究表明，苯甲醇暴露可能與危重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［5］，故早產(chǎn)兒或足月新生兒不得使用苯甲醇；除非醫(yī)師或藥師建議使用，但3歲以下兒童使用時(shí)間不得超過(guò)1周［6］。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）原研制劑采用雙室瓶結(jié)構(gòu)，上室使用苯甲醇作為溶劑，禁止用于兒童肌肉注射；而集采注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）采用普通的西林瓶，未通過(guò)或還未參與仿制藥一致性評(píng)價(jià)，采用的輔料和輝瑞制藥有限公司的500 mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉一致，不含有苯甲醇，可用于新生兒及幼兒。對(duì)于配制后的穩(wěn)定性，集采注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg）藥品說(shuō)明書標(biāo)注配置后的溶液在48 h內(nèi)物理和化學(xué)性質(zhì)保持穩(wěn)定，而原研制劑（輝瑞制藥有限公司）500 mg單劑量包裝的藥品說(shuō)明書要求配制后立即使用。

3.2 需標(biāo)注的藥用輔料信息應(yīng)有具體的技術(shù)指南和規(guī)范

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，集采藥品和原研制劑藥用輔料標(biāo)注信息有差異。有研究發(fā)現(xiàn)，很多體外物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的輔料，進(jìn)入體內(nèi)后對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和/或代謝酶顯示出影響；API的吸收、分布、代謝和排泄可能會(huì)因?yàn)閾饺氲乃幱幂o料而使藥品的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝調(diào)節(jié)發(fā)生改變［7-8］。在輔料選擇方面，為了與參比制劑一致，企業(yè)通常選用進(jìn)口輔料，且與原研制劑保持一致。但受近年來(lái)的國(guó)際貿(mào)易摩擦、新型冠狀病毒肺炎疫情等的影響，企業(yè)易受進(jìn)口輔料成本和輔料生產(chǎn)國(guó)的限制，除了成本因素外，能否及時(shí)供應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也較高，在進(jìn)口輔料提價(jià)或供應(yīng)量不足時(shí)，企業(yè)將處于被動(dòng)地位。對(duì)于國(guó)產(chǎn)輔料與進(jìn)口輔料，建議對(duì)比其影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素及差異，確定特定指標(biāo)，并修正輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)［9］。

藥用輔料在藥品中起著重要作用，影響藥物的有效性和安全性。高敏人群可能對(duì)多種輔料產(chǎn)生不同程度的高敏反應(yīng)［10-11］；老年患者可能因服用多種藥物而導(dǎo)致輔料服用過(guò)量及輔料間的不良相互作用［12-13］；新生兒由于對(duì)輔料的藥代動(dòng)力學(xué)與成人不同［5］，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。藥用輔料的多樣性、復(fù)雜性、部分可替換性及國(guó)家現(xiàn)行法律法規(guī)有待完善等多方面原因，導(dǎo)致藥品說(shuō)明書的藥用輔料信息標(biāo)注不規(guī)范。

藥用輔料是藥品生產(chǎn)中不可或缺的組成部分，制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的需求勢(shì)必會(huì)波及藥用輔料產(chǎn)業(yè)。我國(guó)藥用輔料產(chǎn)業(yè)因歷史發(fā)展的局限性，與制藥發(fā)達(dá)國(guó)家尚有一定差距。目前，藥用輔料從注冊(cè)審批制轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)聯(lián)審評(píng)審批制，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制以制劑需求為核心，推動(dòng)了輔料供應(yīng)商自主登記備案進(jìn)程。但諸多與輔料相關(guān)的政策法規(guī)、管理文件、技術(shù)指南等仍有空缺，如輔料生產(chǎn)管理、變更、供應(yīng)商審計(jì)等。關(guān)于藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定的法規(guī)不能滿足現(xiàn)階段我國(guó)藥品實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展的需求，有完善的法律法規(guī)，才能有法可依，以確保藥品的安全性和有效性。

3.3 建議

本研究中通過(guò)分析某院137個(gè)集采藥品藥品說(shuō)明書輔料標(biāo)注信息發(fā)現(xiàn)，藥用輔料在藥品說(shuō)明書中的標(biāo)注情況存在一些問(wèn)題，故關(guān)于藥用輔料標(biāo)注的相關(guān)法律法規(guī)及技術(shù)指南體系尚需進(jìn)一步完善。建議我國(guó)相關(guān)部門做好頂層設(shè)計(jì)和統(tǒng)籌謀劃，進(jìn)一步明確藥用輔料的定義和標(biāo)注范圍，制訂相應(yīng)的技術(shù)指南，促進(jìn)藥品說(shuō)明書輔料信息的規(guī)范標(biāo)注；在臨床藥物使用及藥物綜合評(píng)價(jià)中，醫(yī)院和藥品生產(chǎn)企業(yè)要關(guān)注輔料相關(guān)的問(wèn)題；可開(kāi)發(fā)相關(guān)綜合工具或數(shù)據(jù)庫(kù)［14-15］，收集藥品常見(jiàn)輔料的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)特征及相互作用，促進(jìn)臨床藥物的安全使用。