新型抗腫瘤藥物藥品不良反應及危險因素分析*

陳春燕，單慧亭，伊力亞斯·買買提艾力，朱青梅，趙海霞，熊代琴△

（1.新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊 830054）

近年來，以小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體為代表的新型抗腫瘤藥物被廣泛應用于臨床，為腫瘤的藥物治療帶來了新方法［1］。但新型抗腫瘤藥物上市時間較短，且上市前的臨床研究局限性較多，如受試者篩選嚴格、樣本量有限、觀察周期較短等［2］，故上市后的使用安全性監測十分重要。本研究中回顧性分析了某三甲醫院上報的新型抗腫瘤藥物的藥品不良反應（ADR），并對使用利妥昔單抗致ADR患者應用傾向性評分1∶2匹配對照組，通過Logistic回歸分析識別相關危險因素，為新型抗腫瘤藥物的安全應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過中國醫院藥物警戒系統（CHPS）收集某三甲醫院2020年1月至2021年12月使用新型抗腫瘤藥物致ADR的評價結果為肯定、很可能和可能等級的有效報告151份，涉及患者151例。收集同期使用利妥昔單抗、原發疾病為血液系統腫瘤的患者854例作為對照。

1.2 方法

回顧性分析：對151例新型抗腫瘤藥物致ADR的患者按性別、年齡、原發疾病、給藥途徑、ADR表現及累及系統、ADR發生及轉歸等進行統計與分析。

危險因素分析：統計使用利妥昔單抗發生ADR與未發生ADR患者的相關信息，分析ADR發生的危險因素。

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件分析。單因素分析中，計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗；多因素分析中，采用二元Logistic回歸分析法進行處理。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

151例 患 者 中，男88例（58.28%），女63例（41.72%），男女比為1.40∶1；年齡6～85歲，平均（56.81±18.19）歲；≥70歲人群占比最高，共39例（25.83%）。詳見表1。

表1 新型抗腫瘤藥物致ADR患者的性別與年齡分布（n=151）Tab.1 Sex and age distribution of patients with ADR induced by novel antitumor drugs（n=151）

2.2 新型抗腫瘤藥物使用情況

151例患者的原患疾病見表2。給藥途徑中，靜脈給藥102例（67.55%），口服給藥35例（23.18%），皮下注射10例（6.62%），胸腔灌注4例（2.65%）。超藥品說明書用藥以超適應證及超給藥途徑為主，共32例（21.19%），詳見表3。

表2 新型抗腫瘤藥物致ADR患者的原患疾病（n=151）Tab.2 Primary diseases of patients with ADR induced by novel antitumor drugs（n=151）

表3 新型抗腫瘤藥物超藥品說明書使用情況Tab.3 Off-label drug use of novel antitumor drugs

2.3 新型抗腫瘤藥物分類

根據《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021年版）》中對新型抗腫瘤藥物的分類，151例ADR中，使用小分子靶向藥物81例，涉及9種新型抗腫瘤藥物；大分子單克隆抗體70例，涉及15種新型抗腫瘤藥物。其中，利妥昔單抗致ADR例數最多，共45例（29.80%）。詳見表4。

表4 新型抗腫瘤藥物分類（n=151）Tab.4 Classification of novel antitumor drugs（n=151）

2.4 利妥昔單抗致ADR及臨床表現

151例ADR中，利妥昔單抗致ADR 45例（78例次），位居新型抗腫瘤藥物致ADR第1位，ADR臨床表現以寒戰（24例次）、發熱（16例次）居多，其次分別為皮疹（9例次）、瘙癢（5例次）、胸悶（4例次）、氣短（4例次）、肝功能異常（4例次）、頭痛（3例次）、惡心（2例次）、骨髓抑制（2例次）、呼吸困難（1例次）、心悸（1例次）、血壓升高（1例次）、抽搐（1例次）、腹痛（1例次）。部分患者ADR涉及多個臨床表現，故ADR臨床表現例次數多于ADR例數。

2.5 利妥昔單抗致ADR危險因素分析

45例使用利妥昔單抗致ADR患者的原發疾病均為血液系統腫瘤。為避免患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）對結果的影響，在使用利妥昔單抗未發生ADR的人群中，以1∶2的比例對患者的性別、年齡、BMI進行匹配，卡鉗值設定為0.10，獲得對照組90例。

采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析，對患者的過敏史，用藥前淋巴細胞水平、粒細胞水平，是否預防用藥，是否聯用其他抗腫瘤藥物，是否首次使用藥物6個因素進行分析。結果見表5。

表5 利妥昔單抗致ADR單因素分析［例（%）］Tab.5 Univariate analysis of ADR induced by rituximab［case（%）］

可見，用藥前淋巴細胞水平高、粒細胞水平低及預防用藥均有顯著差異（P＜0.05），提示為使用利妥昔單抗致ADR的危險因素。選取單因素分析結果中P＜0.05的因素進行多因素Logistic回歸分析，結果見表6。可見，用藥前淋巴細胞水平高［RR=9.24，95%CI（3.21，26.61），P=0.00］是使用利妥昔單抗致ADR的危險因素。

表6 利妥昔單抗致ADR多因素回歸分析Tab.6 Logistic multivariate regression analysis of ADR induced by rituximab

2.6 ADR累及系統/器官及臨床表現

151例患者中，ADR累及系統/器官主要涉及皮膚黏膜（85例次，36.17%），其次為全身性損害（59例次，25.11%）等。臨床表現主要包括皮疹（46例次）、發熱（32例次）、瘙癢（25例次）、寒戰（25例次）等。部分患者ADR的臨床表現涉及多個系統，故ADR臨床表現例次數多于ADR例數。詳見表7。

表7 ADR累及系統/器官及臨床表現（n=235）Tab.7 Systems/organs involved in ADR and the clinical manifestations of ADR（n=235）

2.7 ADR發生與轉歸時間分布

151例患者中，使用注射劑型116例（76.82%），口服劑型35例（23.18%）。ADR最早發生于首次用藥5 min內，最遲發生在用藥后第16天。129例（85.43%）發生在用藥7 d內。130例（86.09%）患者可在7 d內轉歸。詳見表8。

表8 新型抗腫瘤藥物致ADR的發生與轉歸時間分布（例，n=151）Tab.8 Time distribution of occurrence and outcome of ADR indued by novel antitumor drugs（case，n=151）

2.8 ADR程度分級及轉歸

151例患者中，嚴重ADR 15例次，新的ADR 6例次。所有ADR經停藥和對癥治療后，好轉132例，痊愈19例，無死亡病例。新的和嚴重ADR分布及臨床表現見表9。

表9 新的和嚴重ADR分布及臨床表現Tab.9 Distribution of new and severe ADR and their clinical manifestations

3 討論

3.1 ADR與年齡、性別的關系

腫瘤發病情況存在顯著的性別差異，男性發病率遠高于女性［3］。本研究中使用新型抗腫瘤藥物致ADR的患者中，男女比例為1.40∶1，與腫瘤發病的性別差異一致。新型抗腫瘤藥物致ADR可出現在任何年齡，多見于老年患者。本研究中ADR高發年齡為≥70歲，這可能與老年患者身體機能下降、臟器功能衰退等因素有關。故在制訂化療方案時，應充分考慮患者的性別和年齡因素，加強用藥安全監護。

3.2 ADR與原患疾病及超藥品說明書使用情況

151例患者中，原患疾病為血液系統腫瘤的比例最高，其次為消化系統和呼吸系統腫瘤。近年來，非霍奇金淋巴瘤、白血病等血液系統腫瘤及肝癌、肺癌等發病率呈逐年增長趨勢，新型抗腫瘤藥物的用量也隨之逐漸增加，其致ADR的比例也在逐漸升高［4］。因腫瘤治療的特殊性，抗腫瘤藥物的超藥品說明書使用較常見。151例患者中，有超藥品說明書用藥32例。14例為超給藥途徑用藥，其中硼替佐米10例，重組人血管內皮抑制素4例。國產硼替佐米（昕泰）給藥途徑只有靜脈注射，進口硼替佐米（萬珂）可皮下注射，故臨床醫師常采用皮下注射。國產硼替佐米（昕泰）皮下注射的安全性尚不明確，國內僅有少數小樣本研究［5］，超給藥途徑使用帶來的醫療風險不容忽視。重組人血管內皮抑制素的灌注療法已有較多循證支持，如《中國腫瘤熱療臨床應用指南（2017.V 1.1）》中推薦體腔灌注熱療用于晚期惡性腫瘤伴發的胸腔、腹腔積液［6］。18例均為超適應證用藥，以使用例次較多的沙利度胺為例，國家衛生健康委員會辦公廳發布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2020年版）》指出，沙利度胺可用于初治及難治復發多發性骨髓瘤，用于骨髓增生異常綜合征也被相關診療指南［7］收錄，循證證據級別較高。但超藥品說明書用藥不受法律保護，風險較高，使用時應在患者知情同意的情況下，做到有據可依、有章可循。

3.3 利妥昔單抗致ADR的因素分析

151份ADR報告中，利妥昔單抗致ADR的例次數居首位，與臨床使用量多有關。利妥昔單抗的ADR臨床表現以寒戰、發熱等超敏反應為主，其余還包括皮疹、瘙癢、呼吸困難等。本研究中的多因素Logistic回歸分析顯示，用藥前淋巴細胞水平高的風險比（RR）為9.24，回歸系數為2.22，提示淋巴細胞水平高于正常值的患者更易發生ADR。淋巴細胞水平升高是利妥昔單抗致ADR的危險因素，與利妥昔單抗致ADR多以超敏反應為主有關，與劉思源等［8］的研究結果一致。僅45例利妥昔單抗致ADR，是否可通過淋巴細胞水平作為預測利妥昔單抗致ADR的潛在因素，仍需大樣本研究論證。另外，利妥昔單抗致ADR有80%發生于首次用藥，藥品說明書中提示“輸注反應主要在首次使用時發生”。使用利妥昔單抗未致ADR患者中，96.67%均給予抗組胺藥、糖皮質激素等預防用藥。故在使用利妥昔單抗前，尤其是首次用藥時，需積極給予預防用藥，并關注患者用藥前的淋巴細胞水平；輸注藥物過程中合理控制滴速，密切監護患者的生命體征，一旦出現ADR需及時采取措施。

3.4 ADR累及系統/器官

151例患者中，累及系統/器官以皮膚黏膜居多，主要表現為皮疹、瘙癢等，易被醫護人員及患者發現，上報例次數較多。新型抗腫瘤藥物致皮膚ADR較常見，主要是由于皮膚組織存在血管內皮生長因子受體及表皮生長因子受體等藥物作用靶點［9］。ADR中全身性損害以發熱、寒戰較多，與單抗類抗腫瘤藥物占比高有關。其作用機制可能與使用單抗類抗腫瘤藥物后，抗體-抗原相互作用導致細胞因子釋放、炎性因子增加有關，更易引起全身性ADR［10］。

3.5 ADR的發生與轉歸

151例ADR主要發生在用藥7 d內。遲發性ADR 22例，提示在使用新型抗腫瘤藥物治療全程均需關注ADR，告知患者在用藥中如有不適應及時就醫。發生ADR的患者在停藥或聯合對癥治療7 d內，大部分均可好轉或痊愈。

新型抗腫瘤藥物致ADR多見于老年患者，可累及多個系統/器官，對患者危害較大。部分為新的及嚴重ADR，臨床使用時應做好防治工作。使用利妥昔單抗尤其是淋巴細胞水平高的患者需加強用藥監護，以減少ADR發生，促進新型抗腫瘤藥物安全、合理使用。