白蛋白紫杉醇術后輔助化療乳腺癌患者預后的單中心回顧性隊列研究*

樊婷，許彬，賀萍，田廷倫，羅婷，鄢希，鐘曉蓉△

（1.四川大學華西醫院乳腺疾病臨床研究中心，四川 成都 610041；2.武警四川省總隊醫院，四川 樂山 614000；3.四川大學華西公共衛生學院·四川大學華西第四醫院，四川 成都 610041）

紫杉類藥物是乳腺癌術后輔助化學治療（簡稱化療）的標準治療藥物［1-2］，可選擇多西他賽和紫杉醇，術后輔助使用多西他賽可提高高危、淋巴結陰性患者的無病生存（DFS）率［3］。E1199Ⅲ期臨床試驗研究顯示，多西他賽3周方案或紫杉醇3周方案均優于紫杉醇3周方案［4］。白蛋白紫杉醇以小分子的白蛋白為載體，可提高腫瘤細胞內紫杉醇濃度，達到增效作用，且使用前無需預處理，不選取蓖麻油大分子為溶劑，有效減少了過敏反應［5-6］。GBG 69Ⅲ期臨床試驗結果顯示，早期乳腺癌新輔助治療中EC（表柔比星、環磷酰胺）序貫白蛋白紫杉醇較單用紫杉醇可顯著提高病理完全緩解（pCR）率［7］。晚期乳腺癌一線治療隨機對照臨床試驗結果顯示，白蛋白紫杉醇較多西他賽無進展生存期（PFS）、安全性均顯著提升［8］。白蛋白紫杉醇在新輔助化療及晚期解救治療中的效果良好，但術后輔助化療預后及與溶劑型紫杉醇或多西他賽的差異尚缺乏臨床試驗證據和真實世界研究數據。為此，本回顧性隊列研究中對比了3種紫杉類藥物在中國乳腺癌輔助化療真實世界中的選用情況和預后差異。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：乳腺癌病理診斷明確；確診時臨床分期Ⅲ期；術前未行新輔助化療，乳腺癌根治術或保乳手術后輔助化療使用紫杉類藥物；基本信息、病理資料、免疫組化信息等完整；術后化療、放療、靶向及內分泌治療完整。研究方案已獲四川大學華西醫院生物醫學倫理會批準，患者豁免知情同意書，接受化療前均簽署化療同意書與方案溝通書，適合時簽署超適應證用藥同意書。

病例選擇與分組：研究對象來源于四川大學華西醫院乳腺癌信息管理系統的臨床隊列［9-12］，收集患者的臨床信息、治療信息，進行定期隨訪，并登記預后信息。選取2018年1月至2020年3月乳腺癌信息管理系統登記的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者1 925例，排除已行新輔助化療患者241例和信息數據不全147例，最后納入1 537例。隨訪時間截至2021年4月，根據患者術后輔助化療方案使用紫杉類藥物的不同，分為白蛋白紫杉醇組（147例）、多西他賽組（1 285例）、紫杉醇組（105例）。入組流程見圖1。

圖1 入組流程Fig.1 Trial profile

1.2 治療方案與隨訪

術前，行穿刺活檢，病理學確診為乳腺癌，病理組織學類型包括浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌。接受乳腺癌改良根治術或保乳手術，術后行含紫杉類方案的化療，包括紫杉類聯合環磷酰胺，紫杉類序貫蒽環類和環磷酰胺，紫杉類聯合鉑類。用法用量分別為，多西他賽100 mg/m2、每3周1次，白蛋白紫杉醇260 mg/m2、每3周1次或125 mg/m2、每周1次，紫杉醇80 mg/m2、每周1次。人表皮生長因子受體2（HER2）陽性者接受輔助抗HER2靶向治療，激素受體陽性者接受內分泌治療，中高復發風險者接受放療［1］。術后2年，每3～4個月隨訪1次；術后5年，每6個月隨訪1次。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0統計學軟件及Matchlt R4.0.4軟件包分析。基線特征采用χ2檢驗及Bonferroni調整法進行兩兩比較；用Kaplan-Meier法進行生存分析；用Cox比例風險回歸分析進行多因素分析；采用基于Logistic回歸模型的傾向性評分匹配調整混雜因素，采用Log-rank檢驗進行生存率比較。雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征比較

3組患者平均年齡為48.98歲，白蛋白紫杉醇組46.75歲，多西他賽組49.08歲，紫杉醇組50.88歲。乳腺癌患者復發的高危因素包括腫瘤直徑＞2 cm、淋巴結陽性等，可表現為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和HER2表達，3組間比較差異顯著（P＜0.001）。Ki67表達在乳腺癌預后中也十分重要，Ki67高表達（≥30%）是乳腺癌的危險因子之一，3組間比較差異顯著（P=0.048）。詳見表1。

表1 1 537例乳腺癌術后輔助化療患者臨床病理特征［例（%）］Tab.1 Clinicopathological characteristics of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy［case（%）］

2.2 DFS率比較

3組患者中位隨訪時間為23個月。白蛋白紫杉醇組出現局部復發、遠處轉移4例，無死亡病例，2年DFS率為96.00%。多西他賽組出現局部復發、遠處轉移37例，無死亡病例，2年DFS率為97.80%。紫杉醇組出現復發、遠處轉移8例，無死亡病例，2年DFS率為94.80%。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，差異無統計學意義（P=0.095）。詳見圖2。

2.3 復發風險比較

采用Cox比例風險回歸分析進行單因素及多因素分析，與多西他賽組比較，紫杉醇組復發風險顯著升高［HR=2.3，95%CI（1.1，4.9），P=0.04］，而白蛋白紫杉醇組未改變復發風險［HR=1.3，95%CI（0.4，3.5），P=0.66］。當校正T分期、N分期、HR狀態、Ki67混雜因素后，組間復發風險未見差異（P＞0.05）。詳見表2。

表2 1 537例乳腺癌患者術后輔助化療預后的Cox單因素及多因素分析Tab.2 Cox univariate and multivariate analysis of the prognosis of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy

根據白蛋白紫杉醇與多西他賽臨床病理特征差異，按年齡、臨床分期和HR傾向性評分匹配。對不同治療組進行傾向性評分匹配，多西他賽和白蛋白紫杉醇按1∶4匹配，多西他賽和紫杉醇按1∶4匹配，白蛋白紫杉醇和紫杉醇按1∶1匹配，仍未發現不同治療組間DFS率的差異（P=0.70，0.35，0.53）。詳見圖3。

3 討論

本研究基于大樣本單中心乳腺癌隊列，納入1 537例早期乳腺癌患者，術后輔助化療選擇白蛋白紫杉醇（147例）、多西他賽（1 285例）、紫杉醇（105例）。相對于多西他賽，年齡≤40歲、腫瘤直徑≥2 cm、淋巴結陽性的患者更傾向于在輔助化療中選擇白蛋白紫杉醇，整體人群未發現多西他賽、白蛋白紫杉醇和紫杉醇輔助化療對DFS的影響。

美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌診療指南指出，紫杉醇1周方案作為術后輔助紫杉類藥物的標準治療方案［13］。經過長期隨訪，紫杉醇1周方案與多西他賽3周方案均顯著改善了DFS（HR=0.84，P=0.011；HR=0.79，P=0.001）。紫杉醇1周方案對比多西他賽3周方案顯著提高了三陰型乳腺癌DFS（HR=0.69，P=001）和總生存期（OS，HR=0.69，P=0.019）。而多西他賽3周方案在HR+/HER2-患者中提高了DFS（HR=0.76，P=0.004），并未改善OS［4］。白蛋白紫杉醇在三陰型乳腺癌患者中的療效更優于傳統紫杉類藥物［14］。白蛋白紫杉醇作為一種新型紫杉類藥物，尚無術后輔助化療臨床證據。本研究結果表明，9.56%的術后輔助化療患者選擇含白蛋白紫杉醇化療方案。相對于多西他賽，年齡≤40歲、腫瘤直徑≥2 cm、淋巴結陽性等復發風險高的患者更傾向于選擇白蛋白紫杉醇。

白蛋白紫杉醇在新輔助化療和晚期化療中表現出優于溶劑型紫杉醇或多西他賽的療效，但不同的給藥劑量與周期療效并不相同。GBG 69臨床試驗［15］中選擇白蛋白紫杉醇150 mg/m2、每周1次，對比紫杉醇80 mg/m2、每周1次，有更高的pCR率（38.40%比29.60%，P=0.001），該臨床試驗在招募464例患者后根據獨立監測委員會建議白蛋白紫杉醇劑量下調至125 mg/m2，并觀察到該劑量在周圍神經病變恢復的中位時間較150 mg/m2顯著縮短。在乳腺癌晚期一線治療臨床研究［8］中，白蛋白紫杉醇（300 mg/m2、每3周1次，150 mg/m2、每周1次，125 mg/m2、每周1次）對比多西他賽100 mg/m2、每3周1次，僅150 mg/m2、每周1次的白蛋白紫杉醇PFS優于多西他賽組（12.9個月比7.5個月，P=0.006 5），且提示白蛋白紫杉醇1周方案較3周方案可提高客觀緩解率（ORR）。白蛋白紫杉醇Ⅰ期臨床試驗［16］顯示，白蛋白紫杉醇最大耐受劑量為300 mg/m2，高于紫杉醇的175 mg/m2。Ⅱ期臨床試驗［17］進一步顯示，白蛋白紫杉醇使用300 mg/m2在晚期乳腺癌總體人群ORR為48%，一線治療ORR為64%。但考慮高劑量白蛋白紫杉醇耐受，在一項白蛋白紫杉醇對比紫杉醇的Ⅲ期臨床試驗［18］中，在整體人群中使用白蛋白紫杉醇260 mg/m2及紫杉醇175 mg/m2，兩者比較疾病進展時間（TTP）顯著延長（23周比16.9周，P=0.006），二線治療OS延長。在乳腺癌中紫杉類藥物臨床應用專家共識［19］中，白蛋白紫杉醇的劑量選擇260 mg/m2，可根據神經毒性減量至220 mg/m2。在乳腺癌化療藥物的血液毒性方面，白蛋白紫杉醇也是優于傳統紫杉類藥物的［7，20］。但本研究中未發現白蛋白紫杉醇對比溶劑型紫杉醇或多西他賽在DFS的差異，考慮可能與以下因素有關。1）白蛋白紫杉醇的周期與劑量選擇，本研究中使用白蛋白紫杉醇3周方案占87.78%，采用1周方案僅占12.22%，且劑量選擇的是較低的更易耐受的260 mg/m2（3周方案）和125 mg/m2（1周方案）。2）白蛋白紫杉醇組患者總體事件數量少，可能因隨訪時間短，僅4例發生復發或轉移，亞組分析時均無差異，需繼續隨訪觀察長期生存情況。綜上所述，基于本乳腺癌真實世界輔助診療模式隊列研究，相對于多西他賽，年齡≤40歲、腫瘤直徑≥2 cm、淋巴結陽性的患者更傾向于在輔助化療中選擇白蛋白紫杉醇。但本研究為單中心研究，對中國人群的代表性有限，隨訪時間較短，整體人群未發現多西他賽、白蛋白紫杉醇和紫杉醇輔助化療對DFS的影響，尚需進一步長期隨訪。

A.白蛋白紫杉醇組、多西他賽組及紫杉醇組B.白蛋白紫杉醇組、紫杉醇組C.多西他賽組、白蛋白紫杉醇組D.多西他賽組、紫杉醇組圖2 1 537例乳腺癌患者術后輔助化療的無病生存率比較A.Nab-paclitaxel group，docetaxel group and paclitaxel group B.Nab-paclitaxel group and paclitaxel group C.Docetaxel group and nab-paclitaxel group D.Docetaxel group and paclitaxel groupFig.2 Comparison of disease-free survival rate of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy

A.白蛋白紫杉醇組、紫杉醇組B.白蛋白紫杉醇組、多西他賽組C.多西他賽組、紫杉醇組圖3 1 537例乳腺癌患者經傾向性評分匹配后術后輔助化療的無病生存率比較A.Nab-paclitaxel group and paclitaxel group B.Nab-paclitaxel group and docetaxel group C.Docetaxel group and paclitaxel groupFig.3 Comparation of disease-free survival rates of 1 537 breast cancer patients with postoperative adjuvant chemotherapy after the propensity score matching