一款國產疫苗宣布免疫原性優于mRNA疫苗

彭丹妮

中國多地正經歷或已度過新冠感染的高峰。2022年12月22日，公共衛生與流行病學專家、中國疾控中心流行病學前首席科學家曾光在一場會議中強調，“（接種新冠疫苗）第四針一定要變換疫苗。”

隨著新冠病毒感染回歸“乙類乙管”，不管是從12月26日國務院聯防聯控機制發布的《重點人群、重點機構、重點場所新型冠狀病毒感染“乙類乙管”防控指引》，還是從既往其他乙類傳染病的管理經驗來看，具有更好保護力、更加可及性的疫苗，勢必將成為疫情防控的沖要之地。

國內多數人是通過接種滅活疫苗完成基礎免疫的，隨著新冠病毒的不斷變異，亟待接種更有效的加強針。越來越多的國產新冠疫苗正在加速其上市的步伐，這些公司推出的疫苗涵蓋了多種技術路線——從重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗到mRNA疫苗等，為后續的加強免疫提供了更多的選擇。截至目前，國內已有13款新冠疫苗產品獲批上市，14款處于臨床三期，其中多款產品為近期獲批緊急使用的品種。

其中不乏可以為目前的新冠疫情免疫水平帶來突破性改善的解決方案。比如創新型疫苗公司瑞科生物的新佐劑重組蛋白新冠疫苗ReCOV，其最新出爐的數據就顯示，在以滅活疫苗為基礎免疫的人群中，針對BA.2、BA.5、BF.7等變異株，序貫ReCOV作為加強針誘導的中和抗體滴度，顯著優于序貫輝瑞mRNA疫苗作為加強針所誘導的中和抗體滴度。

越來越多公衛專家指出，新冠病毒很可能與人類社會長期共存。屆時，正如全球疫苗免疫聯盟（GAVI）所指出的，新一代的新冠疫苗和加強針可能會像流感疫苗一樣，需要針對流行毒株定期注射。隨著更多新冠疫苗推向市場，一位疫苗科學家告訴《中國新聞周刊》，接下來就是“長江后浪推前浪”了。

2022年12月14日，瑞科生物發布了ReCOV與輝瑞mRNA疫苗頭對頭的數據。這是一項在菲律賓開展的II期序貫加強臨床試驗，共入組受試者600例，所有受試者均完成2劑滅活疫苗基礎免疫。按照隨機分組方案，分別采用ReCOV疫苗和輝瑞mRNA疫苗進行加強接種對照，以比較兩種疫苗作為加強劑的免疫原性和安全性。

序貫接種，又稱異源接種，即采用和基礎免疫及第一針加強免疫不同類型的疫苗接種。已經有許多文獻指出，異源接種在臨床試驗結果上效果更好。

研究結果顯示，在針對原型株、奧密克戎變異株BA.2、BA.5和BF.7的試驗中，ReCOV疫苗誘導的中和抗體水平均優于mRNA疫苗。以BA.5的數據來看，接種14天時，ReCOV組、輝瑞mRNA疫苗組中和抗體的陽轉率分別為92.1％及88.4％，中和抗體幾何平均滴度GMT分別為4387.4及3100.6，ReCOV組均高于輝瑞mRNA疫苗組，且安全性良好。

中和抗體是指在病原體感染過程中，可以阻止病原體與宿主細胞表面受體相互結合、保護人不被感染的抗體，因此中和抗體滴度是評價新冠疫苗保護效力的關鍵指標。除了看中和抗體的絕對數，上海市公共衛生臨床中心新發與再現傳染病研究所所長徐建青曾告訴《中國新聞周刊》，還要看GMT的相對指標，他認為，一款有效的新冠疫苗，注射疫苗前后對比，中和抗體滴度至少提升4倍以上。在這方面，ReCOV組誘導的中和抗體較接種加強針前升高22.5倍，而mRNA疫苗的這一指標是15.9倍。

一位疫苗科學家在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，現在國內新批準和研發的幾款重組蛋白疫苗，都使用了新型佐劑，在免疫原性方面比國內第一批疫苗更出色，甚至優于mRNA疫苗；更值得注意的是，這些疫苗的安全性比mRNA疫苗更好，因此對疫情防控很有意義。

瑞科新冠疫苗ReCOV產業化生產基地。

除此以外，mRNA疫苗的儲存、運輸條件極為苛刻，以輝瑞和BioNTech研發的mRNA疫苗為例，從裝瓶到為患者接種前一刻，都必須在-70℃的低溫條件下保存，大規模接種將極大增加物流等方面的成本，嚴重影響可及性。ReCOV則可在室溫儲存運輸，無疑將更利于在全社會范圍內大規模使用，而不會造成額外的經濟負擔。

2011年，在中國疾控中心工作了10年的研究員劉勇從該機構離職，并于次年創立了瑞科生物。之所以辭職“下海”，一個很重要的原因是，在與美國同行頻繁的交流中，他看到，美國的疫苗行業非常強大，不光有頂尖的研發能力，而且一款疫苗從實驗室走向產業界的路徑也非常順暢。反觀國內疫苗工業領域仍有很大提升空間。

ReCOV疫苗的最新研究數據出來時，劉勇告訴《中國新聞周刊》，他感到結果還是有點超出預期，“在設計階段，我們就覺得這款產品是有長期競爭力的，但是直到臨床試驗數據，尤其是頭對頭的對比數據出來之后，就能夠很客觀地下一個結論了。”

2020年初，當新冠疫情剛剛暴發時，盡管全球已經有很多疫苗廠商和研究機構開啟了疫苗研發的競賽，劉勇的團隊并未立刻參與。

過去有一些病毒，只是在人類當中造成局部的傳播然后就很快消失了，就像SARS病毒。不過，2020年5月份，當新冠在全球蔓延、呈現大流行趨勢的時候，劉勇判斷：作為一種RNA病毒，新冠與人類長期共存將成為必然，它將會進化、變異，在與免疫系統的斗爭中尋找生存空間。

這種情況下，該公司的新冠疫苗立項時，劉勇希望，比起研發的速度，這款疫苗更重要的目標是比質量，“在全球疫苗競爭的背景下，我們希望研發的是一款長期使用的、具有國際競爭力的疫苗。”

疫苗設計上，團隊初步篩選了至少28種初始方案。這些方案截取了新冠病毒的不同片段、不同抗原靶點進行組合實驗，并在不同的動物模型中開展試驗，最后“優中選優”，定下來的抗原蛋白是一種NTD-RBD-foldon三聚體的設計。該蛋白由CHO細胞高效表達，可以形成與新冠病毒S蛋白高度相似的結構，且由于具有雙組分的序列考慮，納入了更多進化方向上更為保守的抗原片段，因此針對包括BA.5在內的新冠病毒不同變異株，均有激發較高免疫保護的潛力。

劉勇介紹，這一經優化的抗原結構有很多優勢，不僅在免疫原性上是所有備選方案中最強的，而且產量也是最高的。因為它基本沒有多余的、免疫功能不大的病毒蛋白片段，這一結構也意味著蛋白比較穩定、容易生產。

要充分發揮和放大一款疫苗的免疫原性，佐劑的加持也非常重要。佐劑是在疫苗中幫助提高免疫應答水平的一類物質，可以在很大程度上決定產品的性能。劉勇介紹，佐劑被比作疫苗的“芯片”。目前，全球大多數疫苗企業都不具備新型佐劑的自主研發能力。從葛蘭素史克（GSK）等極少數國外公司購買佐劑，是多數疫苗廠商唯一的解決方案。然而，這不僅意味著高價、斷供等風險，更重要的是，無法采用新型佐劑開發更多強效的疫苗。

這方面，瑞科生物恰恰可以發揮其多年積累的優勢。從劉勇進入疫苗領域以來，他一直在關注佐劑問題；瑞科生物成立以后，公司也有7年時間集中投入到佐劑的研發當中，如今，瑞科生物在佐劑領域已躋身全球領先。劉勇介紹，瑞科生物目前的新型佐劑平臺具備“系統性”和“持續創新”兩大顯著特點。

系統性是指世界范圍內，現有5種新型佐劑已應用于人用疫苗并獲得FDA批準，瑞科生物均已開發出對標的佐劑品種。“這種系統性的新型佐劑研發，讓我們再開發新型疫苗時有更多選擇，是我們疫苗研發的工具箱和武器庫。”劉勇表示。“持續創新”是指在已獲批的新型佐劑基礎上，公司還有10多款新一代佐劑，有望實現疫苗免疫原性與安全性方面的進一步提升。

基于強大的佐劑工具箱，瑞科生物在恒河猴模型中對比了多種新型佐劑和傳統的鋁佐劑，并篩選了佐劑BFA03，用于ReCOV新冠疫苗。BFA03對標GSK的AS03佐劑，后者已用于針對甲型大流感流行的疫苗。BFA03佐劑已經有了在上億人中使用的安全性記錄，其在產生中和抗體速度、滴度方面都有不錯的表現。

在ReCOV疫苗的研發中，瑞科幾乎是最大地發揮了它的幾大技術平臺能力。劉勇指出，瑞科生物綜合運用新型佐劑、蛋白工程平臺等技術平臺，而且幾個平臺間的協同做得比較好。“即便是放到現在來看，這款兩年多以前設計出來的疫苗，依然很有競爭力。”

中國疾控中心病毒病所所長許文波近來指出，2022年12月1日以來的奧密克戎基因組測序提示，目前全國檢出9個奧密克戎亞型毒株正在流行，其中，BA.5.2和BF.7是占全國流行的絕對優勢，占約80％。

盡管ReCOV的抗原是基于原始毒株，但是，其靶點設計、新型佐劑的應用，卻保證了它對于當下流行的突變株也有很好的免疫原性。ReCOV組針對奧密克戎變異株BA.5中和抗體滴度，較原型株僅下降1.77倍。而12月23日，瑞科發布的最新數據顯示，針對BF.7變異株，ReCOV的中和抗體滴度較原型株僅下降2.5倍。

頭對頭的比對數據來看，面對BF.7突變株時，ReCOV的表現依然優于輝瑞疫苗。具體來說，ReCOV及輝瑞mRNA疫苗組誘導的中和抗體滴度值分別為6549.1和4529.6；與此同時，ReCOV組誘導的中和抗體較基線升高30.8倍，高于輝瑞mRNA疫苗的22.7倍。

“第一版疫苗設計極端重要。”劉勇強調，一款疫苗的基本性能，其實是由第一版設計所決定的，后面的升級很難突破它原來的整體框架，想去進行性能上的質的提升其實是不太容易的。因此，ReCOV的表現使得其后續的迭代更加便捷、快速。

截至2022年12月25日，牛津大學Our World in Data數據庫統計，全球累計報告接種新冠疫苗130億劑次，接種率68.84％。在國內，根據2022年12月27日國務院聯防聯控機制發布會的介紹，全國目前累計接種新冠疫苗超過34億劑次，疫苗接種覆蓋人數和全程接種人數分別占全國總人口的92％以上和90％以上。

然而，作為防疫的關鍵武器，在中國，專家們指出，許多人距離接種最后一針疫苗已經過去了很久，在疫苗、治療等免疫壓力下，為了逃避免疫，新冠病毒也從未停止變異。

中國疾控中心病毒病所所長許文波在12月20日的發布會上談到，奧密克戎從2021年11月份出現以來，截至到2022年12月18日，已經在全球從BA.1到BA.5這五個分支演變出709個亞分支。

2022年12月17日，在中美臨床微生物學與感染病學高端論壇上，與會專家一致認為，由于新冠病毒的不斷變異，其可以對人群重復感染。在免疫壓力下，新冠病毒毒力會不斷下降，最終可能與流感病毒類似。目前國內人群整體的免疫處于洼地，需要進行新冠疫苗的第二劑次加強免疫接種。

未來，全球對新冠疫苗的需求可能將會是長期的。劉勇表示，現在全球接種率已比較高了，基礎免疫這一階段的任務基本完成。然而，接下來人類面臨的是一個依然嚴峻、甚至愈發嚴峻的局面：人類與病毒間將會持續斗爭。未來人們需要定期接種新冠疫苗加強針，有點類似于流感疫苗，研發公司需要跟蹤、預測病毒的變異趨勢，及時地對疫苗進行升級。

2022年12月13日，國務院聯防聯控機制下發《新冠病毒疫苗第二劑次加強免疫接種實施方案》，文件指出，現階段，可在第一劑次加強免疫接種基礎上，在感染高風險人群、60歲以上老年人群、具有較嚴重基礎性疾病人群和免疫力低下人群中開展第二劑次加強免疫接種。

劉勇博士 （瑞科生物創始人、董事長）。

在加強針的選擇方面，前述方案指出，所有批準附條件上市或緊急使用的疫苗均可用于第二劑次加強免疫。在接種方式上，優先考慮序貫加強免疫接種，或采用含奧密克戎毒株或對奧密克戎毒株具有良好交叉免疫的疫苗進行第二劑次加強免疫接種。

僅在12月初的幾天，就有四家公司的新冠疫苗被納入緊急使用，包括重組蛋白疫苗、鼻噴減毒活疫苗等。面臨如此激烈的市場競爭，新推出的疫苗是否還會有市場？一位疫苗科學家表示，新一代疫苗依然有很大的需求。從技術路線來說，他的判斷是，核酸疫苗的優勢會有所下降，接下來新佐劑重組蛋白疫苗和粘膜免疫疫苗應該會成為主力軍：這兩種疫苗比核酸疫苗的免疫原性更好，且安全性和可及性有更明顯優勢。

2022年，《新英格蘭醫學雜志》上的一篇社論文章中，世界衛生組織新冠疫苗戰略咨詢專家組（SAGE）工作組主席Hanna Nohynek等人指出，疫苗產量已經不再是制約疫苗公平的限制因素，然而，許多原因決定了開發一系列新冠疫苗以控制大流行依然很重要。這是因為，每種疫苗都有不同特性和優缺點，而不同的國家和醫療環境、人口結構等，決定了其會受益于不同的疫苗種類。

“大流行期間使用的第一批新冠疫苗可能不是最好的長期解決方案。下一代新冠疫苗需要更廣譜的抗原點位覆蓋，以實現對新冠變異株的保護效力，要提供更長的保護時間，且便于及時針對變種進行更新。”該文章寫道。免疫原性數據外，加強劑的頻率、生產成本、物流需求、產能提升的難易程度等，都是政府決策的重要考量。

瑞科方面公布，其新冠疫苗可在室溫下存放至少6個月，在2℃～8℃的情況下至少存放24個月，與傳統滅活疫苗的儲存要求相當。“這非常顯著降低了疫苗從生產到接種過程中的運輸、儲存等額外成本，極大提高了疫苗的可及性。”劉勇指出。

瑞科生物在數據解讀會上透露，ReCOV設計的年產能是2億劑以上，且已取得國家有關監管部門頒發的新冠疫苗生產許可證。目前公司正在進行生產的各項準備，爭取能夠在上市后比較短時間內，就可以有更大的產能，能夠滿足市場需求。“應該說產能不是問題。”該公司表示。

ReCOV目前正在包括中國在內的全球多個國家，推進其三期臨床研究，以檢驗其真實世界中的保護效力；談及其上市的時間表，劉勇表示，“快了。”

正如國內很多新生代疫苗廠商一樣，瑞科疫苗也已經布局了其二價疫苗，亦即在原始株的基礎上，增加了奧密克戎變種的抗原序列。與國內其他疫苗廠商的進度差不多，瑞科第二代疫苗已完成了設計和生產，預計在2023年的上半年完成主要的臨床研究。

2022年8月，據《科學》報道，美國白宮發出了呼吁，要求開發一種可以預防未來新冠變種甚至未知冠狀病毒的疫苗。白宮新冠病毒應對協調員阿希什·賈哈當時在一場疫苗峰會上表示：“我們擁有的疫苗很棒，但我們可以做得更好。最終，無論大自然扔給我們什么（新冠病毒），我們都有能夠保護我們的疫苗。”

這種疫苗，便是很多疫苗科學家“夢寐以求”的通用型疫苗。瑞科也正在參與這種廣譜性更好、但難度更大的新冠疫苗的研發。2020年1月10日，當中國科學家向世界同行公布新冠病毒基因序列僅幾個小時之后，疫苗研發公司便開啟了它們的競賽。三年之后，這場賽跑依然在進行中。