早期經(jīng)口進食對食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥和康復療效影響的Meta分析

陳 蝶，李 雯，吳司棋，黎 虹，王藝靜，曾 結(jié)，文紅英

食管癌是常見的消化道腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計2020年食管癌全球發(fā)病率排名第9位，死亡率排名第7位，我國食管癌發(fā)病率排名第7位，死亡率排名第5位[1]。

外科手術(shù)仍是首要治療方法，但食管癌術(shù)后營養(yǎng)方式、時機和途徑仍存在爭議。就目前而言，食管癌術(shù)后常規(guī)營養(yǎng)途徑仍是腸內(nèi)營養(yǎng)管，但管道發(fā)生移位、堵塞、折疊的概率為13%～38%[2-3]。已有研究表明，胃和直腸手術(shù)后病人早期經(jīng)口進食(early oral feeding,EOF)是安全可靠的[4-6]。目前有不少學者也開始探討食管癌術(shù)后EOF的適用性和安全性，但目前尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。本研究采用Meta分析的方法對食管癌術(shù)后EOF進行綜合評價，探討EOF對食管癌病人術(shù)后并發(fā)癥和康復療效的影響，以期為臨床應用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象：經(jīng)組織病理學檢查確診為食管鱗癌或腺癌，并行手術(shù)治療的病人，手術(shù)方式不限，術(shù)中吻合方式不限，年齡在18～80歲；②研究類型：所有與食管癌手術(shù)治療后采用EOF與延遲經(jīng)口進食(late oral feeding,LOF)相關(guān)的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)；③干預措施：干預組根據(jù)病人實際情況實施術(shù)后EOF策略(術(shù)后3 d內(nèi))，聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈營養(yǎng)支持，或?qū)嵤┮孕g(shù)后EOF為主的快速康復策略；對照組給予術(shù)后LOF策略(術(shù)后4 d及以后)，術(shù)后采用單純靜脈營養(yǎng)支持或管道營養(yǎng)支持或兩者聯(lián)合；④結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，包括吻合口瘺、肺部感染、乳糜胸；次要結(jié)局指標為病人康復療效，包括術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次排便時間、術(shù)后住院時間，包括以上其中之一即可；⑤中文或英文文獻。

1.1.2 排除標準 ①無法獲取全文；②數(shù)據(jù)一致；③文獻類型為綜述、論著、信件、會議摘要、個案報道等。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、萬方、中國知網(wǎng)、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于EOF與LOF應用于食管癌術(shù)后病人的RCT，檢索時限為數(shù)據(jù)庫建庫至2021年10月。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“Esophageal Neoplasms”“Esophageal Neoplasm”“Esophagus Neoplasm”“Esophagus Neoplasms”“Cancer of Esophagus”“Cancer of the Esophagus”“Esophagus Cancer”“Esophagus Cancers”“Esophageal Cancer”“Esophageal Cancers”“early oral feeding”“early oral eating”“early oral intake”“EOF”。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“食管癌”“食管腫瘤”“食道癌”“食道腫瘤”“早期經(jīng)口進食”“早期經(jīng)口就餐”“早期經(jīng)口吃飯”“早期口服喂養(yǎng)”。檢索時均采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫做出相應調(diào)整。

1.3 資料提取 2名研究員獨立提取資料，遇分歧時增加第三方共同討論決定。文獻資料提取內(nèi)容包括作者、研究發(fā)表年份、研究方法、樣本量、男女比例、干預措施、對照措施和新輔助治療等。

1.4 質(zhì)量評價 對納入的RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評價手冊進行風險評價，包括隨機分配方法、分配隱藏方法、對研究對象及治療方案實施者采用盲法、對研究結(jié)果測量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道研究結(jié)果、其他偏倚來源7個方面，評價者依次對這7個方面做出“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”的評價，全為“低偏倚”則評為A級，部分“低偏倚”則評為B級，全無“低偏倚”則評為C級。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。通過I2統(tǒng)計量進行各研究間的異質(zhì)性檢驗，若P>0.1且I2<50%，則表示各研究間異質(zhì)性可以接受，采用固定效應模型(fixed effect model)進行分析；若P≤0.1且I2≥50%，則表示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型(random effect model)進行合并。二分類變量均采用相對危險度(relative risk,RR)作為效應指標，連續(xù)性變量均采用均方差(mean difference,MD)作為效應指標，兩種資料都將給出95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應指標，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初步檢索到1 907篇文獻，中文626篇，英文1 281篇。將其全部導入NoteExpress 3.2文獻管理軟件，剔除重復文獻后剩余1 104篇；通過閱讀標題剔除無關(guān)文獻后剩余123篇；通過閱讀摘要剔除不符合的文獻類型剩余35篇；再閱讀全文，剔除無法獲取全文、研究類型不符、結(jié)局指標不符等文獻，最終納入6篇RCT。

2.2 納入研究基本信息 納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 質(zhì)量評價結(jié)果 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評價手冊進行風險評價，Berkelmans等[7]和Sun等[8]文獻質(zhì)量評為A級，魯一帆[3]、陳先凱[9]、劉清華等[10]及陽仁美等[11]文獻質(zhì)量評為B級。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 對術(shù)后并發(fā)癥的影響

2.4.1.1 吻合口瘺發(fā)生率 合并4篇研究[3,7-8,10]，共552例病人，干預組275例，對照組277例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.91,I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組食管癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.97,95%CI(0.54,1.72),P=0.91]。見圖1。

圖1 兩組食管癌術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.1.2 肺部感染發(fā)生率 合并3篇研究[3,7-8],共492例病人,干預組245例,對照組247例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.31,I2=14%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組食管癌術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.70,95%CI(0.47,1.04),P=0.08]。見圖2。

圖2 兩組食管癌術(shù)后肺部感染發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.1.3 乳糜胸發(fā)生率 合并3篇研究[3,7-8]，共492例病人，干預組245例，對照組247例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.51,I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組食管癌術(shù)后乳糜胸發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.30,95%CI(0.08,1.10),P=0.07]。見圖3。

圖3 兩組食管癌術(shù)后乳糜胸發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 對病人康復療效的影響

2.4.2.1 術(shù)后首次排氣時間 合并5篇研究[3,8-11]，共580例病人，干預組298例，對照組282例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=97%),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排氣時間比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.58,95%CI(-2.30,-0.85),P<0.000 1]。見圖4。

圖4 兩組術(shù)后首次排氣時間比較的Meta分析森林圖注：Sun等[8]干預組術(shù)后首次排氣時間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為2(2,3)d，對照組為3(2,3)d，通過公式估算均數(shù)和標準差[12]。

2.4.2.2 術(shù)后首次排便時間 合并4篇研究[3,8-9,11]，共520例病人，干預組268例，對照組252例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排便時間比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.75,95%CI(-2.62,-0.87),P<0.000 1]。見圖5。

圖5 兩組術(shù)后首次排便時間比較的Meta分析森林圖注：Sun等[8]干預組術(shù)后首次排便時間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為3(3,4)d，對照組為4(3,4)d，通過公式估算均數(shù)和標準差[12]。

2.4.2.3 術(shù)后住院時間 合并4篇研究[3,8,10-11]，共470例病人，干預組235例，對照組235例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性可接受(P=0.39,I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后住院時間比較差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.99,95%CI(-3.07,-2.90),P<0.000 01]。見圖6。

圖6 兩組術(shù)后住院時間比較的Meta分析森林圖注：Sun等[8]干預組術(shù)后住院時間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為7(7,8)d，對照組為10(9,12)d，通過公式估算均數(shù)和標準差[12]。

3 敏感性分析

對主要指標進行逐一排除單個研究再進行合并分析，結(jié)果變化不明顯，說明本研究結(jié)論可靠。

4 討論

我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，目前主要的治療方式仍為手術(shù)切除。術(shù)后營養(yǎng)方式常為管道營養(yǎng)并常規(guī)禁食數(shù)天，管道常導致病人鼻咽部不適、疼痛，降低了病人舒適度，并且有研究表明術(shù)后常規(guī)禁食常導致腸麻痹和胃癱的發(fā)生[13]。術(shù)后EOF的可靠性和安全性已在胃腸道手術(shù)中得到證實[5-6]。本Meta分析旨在探討EOF對食管癌術(shù)后病人并發(fā)癥和康復療效的影響，最終表明與LOF組相比，EOF組雖在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義，但在術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后首次排便時間和術(shù)后住院時間上卻表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

食管癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生不僅會延長病人住院時間，降低病人康復質(zhì)量，還會對其生存率產(chǎn)生影響。有研究已證實吻合口瘺的發(fā)生與吻合口張力、供血等有關(guān)[14]。術(shù)后早期經(jīng)口進流食和實施“50次咀嚼法”不會增加吻合口張力[3]，本Meta分析結(jié)果也提示食管癌術(shù)后EOF對吻合口瘺發(fā)生率無明顯影響，但Li等[15]研究表明開胸食管切除術(shù)是導致吻合口瘺的危險因素，然而Shanmugasundaram等[16]的研究卻表明手術(shù)方式并非食管癌術(shù)后EOF病人發(fā)生吻合口瘺的危險因素，造成結(jié)果有差異的可能原因是樣本量不同，以及手術(shù)團隊不統(tǒng)一等。術(shù)后肺部感染與術(shù)前病人吸煙指數(shù)、肺部基礎(chǔ)疾病、手術(shù)時間、術(shù)后反流、誤吸等有關(guān)[17]。普遍認為，食管癌術(shù)后EOF病人易發(fā)生嗆咳，導致誤吸風險增高，從而增加吸入性肺炎的發(fā)生。但陳麗娟等[18]在老年食管癌病人術(shù)后EOF之前進行了誤吸風險評估并干預，根據(jù)誤吸風險等級制訂不同的進食策略。誤吸風險一級先行少量飲水，向半流質(zhì)飲食及軟食過渡，進食后0.5 h內(nèi)避免平臥；誤吸風險二級選擇糖漿狀及以上稠度食物，進食一口量控制在<20 mL；誤吸風險三級選擇布丁狀黏稠度或蛋羹狀食物，一口量控制在<10 mL；結(jié)果顯示與常規(guī)護理組比較，吸入性肺炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本Meta分析結(jié)果也顯示，食管癌術(shù)后EOF對肺部感染發(fā)生率無明顯影響。乳糜胸通常與術(shù)中胸導管損傷和腫瘤位置有關(guān)[19]。目前對于體質(zhì)指數(shù)、年齡及食管鱗癌是否是乳糜胸發(fā)生的危險因素還存在爭議[20-22],但目前未有研究表明術(shù)后進食方式和時間是其影響因素。本Meta分析結(jié)果也顯示，食管癌術(shù)后EOF對乳糜胸發(fā)生率無明顯影響。本Meta分析結(jié)果表明，食管癌術(shù)后EOF對并發(fā)癥發(fā)生率無明顯影響。

食管癌術(shù)后早期排氣排便能夠加速病人康復，并縮短術(shù)后住院時間。經(jīng)口進食是更符合生理的營養(yǎng)途徑，可使興奮性胃腸激素升高更為明顯，從而調(diào)節(jié)腸道功能，加快腸道恢復，縮短排氣排便時間[9]。同時，身上管道的減少增加了病人的舒適度，促進了病人下床活動，加速病人康復，縮短了術(shù)后住院時間，與李懿等[23]研究結(jié)果相似。本Meta分析結(jié)果表明，與食管癌術(shù)后LOF相比，EOF能縮短病人術(shù)后首次排氣排便時間和術(shù)后住院時間，促進病人康復。

本Meta分析也存在局限性：①納入研究的質(zhì)量偏低；②納入研究的手術(shù)方式不同；③新輔助治療也不盡相同。因此，未來需納入更多高質(zhì)量的研究來驗證本研究結(jié)果。

5 小結(jié)

綜上所述，就目前的證據(jù)來看，食管癌術(shù)后EOF是安全可行的，對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯影響，并能促進病人康復。在明確無吻合口瘺時，推薦在食管癌術(shù)后EOF之前，先進行誤吸風險評估，并根據(jù)誤吸風險等級制訂進食計劃，誤吸風險越高，食物黏稠度越高，并實施“50次咀嚼法”，逐漸過渡到普食，警惕進食后立即平臥。目前針對手術(shù)方式和新輔助治療對食管癌術(shù)后EOF是否會產(chǎn)生不良臨床結(jié)局，還存在許多爭議,未來還需更多高質(zhì)量的RCT研究來得到可靠的結(jié)果，為推動食管癌病人術(shù)后EOF在臨床中應用提供更多證據(jù)。