I-Bil、Cys C、APTT對胡蜂蟄傷發生多器官功能障礙綜合征的聯合預測價值*

王華榮 李衛東 蔣沙沙 彭若冰 馮堯 趙世橋 黃丹

(川北醫學院附屬醫院急診科，四川 南充 637000)

夏秋季節是蜂蟄傷的高發時段，各種類型蜂蟄傷頻發，我院地處丘陵地區，蜂蟄傷患者以胡蜂蜇傷為主，其對患者身體健康危害最大，病死率高。文獻表明蜂毒組成成分主要以生物胺類、酶類、激肽類為主，導致肝腎功能損傷，繼發多器官衰竭，導致患者死亡[1-2]。臨床上亟需對患者進行早期器官功能預后評估，制定有效、合理、經濟的治療方案，降低蜂蟄傷死亡率。既往研究顯示，胱抑素C(Cystatin C, Cys C)在蜂蟄傷患者中亦被用于重癥蜂蟄傷合并多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患者腎功能改善的評價指標，其水平可有效評估蜂蟄傷患者病情嚴重程度[3-4]；但MODS是多器官功能衰竭，單一因素對發生MODS的預測價值有限。因此，本研究通過回顧性分析我院收治129例胡蜂蟄傷患者的臨床資料，篩查出能預測蜂蟄傷患者發生MODS的危險因素，旨在探討多因素對胡蜂蟄傷患者發生MODS的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014～2020年川北醫學院附屬醫院急診科、腎內科、重癥醫學科住院治療的胡蜂蟄傷病例。納入標準：有明確的胡蜂蜇傷病史及臨床表現。MODS組符合MODS診斷標準[5]。排除標準：年齡<18歲；既往有高血壓、糖尿病、腎臟疾病、肝臟疾病、血液系統相關病史；入院后不足24 h，自動出院病例；目前正在使用激素治療或合并其他急性感染者；I-Bil、Cys C、APTT資料缺失病例。 本研究符合醫學倫理學標準，經川北醫學院附屬醫院倫理委員會批準(編號:2021ER0106-1)。

1.2 觀察指標 患者辦理入院24 h內完善白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(GR)、淋巴細胞計數(LY)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、白蛋白(ALB)、丙谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、間接膽紅素(I-Bil)、膽汁酸(TBA)、胱抑素C(Cys C)、乳酸(Lac)、氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血小板壓積(PCT)、平均血小板體積(MPV)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等實驗室檢查指標。

1.3 統計學分析 使用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計數資料以(%)表示，兩組間比較采用2檢驗；不符合正態分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示，組間比較采用非參數U檢驗。經過比較MODS組與NMODS組各參數值，得出蜂蟄傷WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB差異具有統計學意義，采用逐步回歸法，剔除共線性較強、臨床意義相近指標，將I-Bil、Cys C、APTT作為協變量，以患者發生MODS為因變量，采用多因素二元 Logistic回歸分析，得到I-Bil、Cys C、APTT為胡蜂蜇傷患者發生MODS的獨立預測因素。以發生MODS為狀態變量，I-Bil、Cys C、APTT為檢驗變量，進行ROC曲線分析，I-Bil、Cys C、APTT預測胡蜂蜇傷患者發生 MODS的AUC 值和最佳截斷值，分別計算最佳截斷值時I-Bil、Cys C、APTT預測胡蜂蟄傷患者發生 MODS的敏感度和特異度，比較兩者 AUC值。以I-Bil、Cys C、APTT三者最佳截斷值為界，將129例患者分為兩組進行效能檢測，評估其在蜂蟄傷患者發生MODS的臨床應用價值。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及各指標之間的對比 本研究將129例患者分為MODS 組與NMODS組，兩組間性別、年齡、LY、Lac、TBA、PCT比較差異無統計學意義(P>0.05)；MODS組WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB高于NMODS組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及各指標之間比較[n(×10-2)，M(P25,P75)]Table 1 Comparison of indicators between MODS group and NMODS group in 129 wasp sting patients

2.2 MODS影響因素的二分類Logistic回歸分析結果 將單因素分析有統計學差異的WBC、GR、hsCRP、ALB、ALT、AST、I-Bil、Cys C、MPV、APTT、CK-MB指標納入MODS風險分析，采用逐步剔除法、多因素Logistic多因素回歸分析模型，選取I-Bil、Cys C、APTT進行多因素二分類Logistic 回歸分析，結果顯示，MODS組I-Bil(OR=1.196,P<0.001)、Cys C(OR=7.214,P=0.016)、APTT(OR=1.032,P=0.047)較NMODS組檢驗指標顯著升高，為患者發生 MODS 的獨立危險因素，見表2。

表2 胡蜂蟄傷患者發生MODS的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of MODS in patients with WASP sting

2.3 I-Bil、Cys C、APTT及三者聯合預測患者發生MODS 的ROC曲線分析 I-Bil、Cys C、APTT水平

聯合計算公式為I-Bil+Cys C+APTT=I-Bil+Cys C*Cys Cβ值/I-Bilβ值+APTT*APTTβ值/I-Bilβ值。I-Bil預測胡蜂蜇傷患者發生MODS的AUC為0.974(P<0. 001)，最佳截斷值為41.35時敏感度為0.83，特異度為1；Cys C預測胡蜂蜇傷患者發生 MODS的AUC為0.709 (P<0.001)，最佳截斷值為 0.80時敏感度為0.80，特異度為0.554；APTT預測胡蜂蜇傷患者發生 MODS的AUC為0.785 (P<0.001)，最佳截斷值為 70.45時敏感度為0.83，特異度為0.649；三者聯合預測胡蜂蜇傷患者發生MODS的AUC為0.987(P<0.001)，最佳截斷值為63.31時敏感度為0.93，特異度為0.986， 見圖1，表3。

圖1 I-Bil、Cys C、APTT及三者聯合預測患者發生MODS的ROC曲線Figure 1 ROC curve of I-Bil, Cys C, APTT and their combination in predicting the occurrence of MODS

表3 I-Bil、Cys C、APTT及三者聯合預測胡蜂蟄傷患者發生 MODS 的價值Table 3 The value of I-Bil, Cystatin C, APTT and their combination in predicting MODS in patients with wasp stings

2.4 I-Bil、Cys C、APTT三者聯合對蜂蟄傷患者發生MODS預測效能檢驗 按照I-Bil、Cys C、APTT三者聯合的最佳截斷值63.31，以此將納入研究的129例患者分為A組(截斷值<63.31 ) 和B組(截斷值≥63.31)，兩組間LY、ALB、Lac、TBA、PCT相比差異無統計學意義(均P>0.05)。B 組CK-MB、WBC、GR、hsCRP、AST、ALT、Cyst C、I-Bil、APTT、MPV較A 組顯著升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 I-Bil、Cys C、APTT三者聯合對蜂蟄傷患者發生MODS預測效能檢驗 Table 4 I - Bil, Cystatin C, APTT combined to bee sting injury in patients with MODS forecasting performance test

3 討論

胡蜂蜇傷好發于我國山區夏秋季節，蜂毒組成成分繁多，中毒損傷機制復雜，近年來蜂蟄傷的發生率呈上升趨勢[6]。蜂毒通過血液和淋巴液吸收，分布于全身各臟器組織中，其代謝物主要通過腎臟排泄，少

量經糞便排出。蜂毒對各臟器損害機制除的直接毒性作用外，蜂毒肽與磷脂酶A2協同作用，致紅細胞、橫紋肌細胞破壞，大量血紅蛋白、肌紅蛋白在腎臟形成管型，堵塞腎小管，引起腎衰竭。蜂毒通過肝臟細胞色素p450酶系代謝產生的毒性產物，直接或間接引起肝臟及其他臟器損傷。蜂毒致心肌損傷機制尚不明確，可能與Na+，K+-ATP酶活性抑制[7]，心肌收縮力下降，外周血壓下降，循環衰竭有關。蜂蟄傷繼發MODS主要以腎臟損傷為主，肝臟、心臟次之[8]。臨床對蜂蟄傷患者嚴重程度分級常以蜂蟄傷數量、過敏反應分級、血紅蛋白尿、SOFA評分作為評估指標，但目前仍未有簡單有效的評估體系用于早期蜂蟄傷患者發生MODS的預測。

當蜂毒作用于人體時，蜂毒激活單核巨噬細胞系統，刺激粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的合成增加[9]導致白細胞、中性粒細胞升高[10]。羅剛等[11]研究發現，胡蜂蟄傷患者入院后首次全血白細胞的計數可作為評價病情輕重、預測死亡的重要指標。我院接診患者中大多為廣大農村患者，蜂蟄傷后首次醫療接觸不及時，傷口未及時得到處理，多合并細菌感染，輕度蜂蟄傷患者白細胞、中性粒細胞隨之升高。當人體受到感染或損傷時CRP急劇上升, CRP常作為輔助診斷炎性疾病指標，但CRP為細胞合成的急性蛋白[12]，胡蜂蟄傷后CRP受肝損傷影響，單純使用炎性指標，無法對蜂蟄傷患者發生MODS做出準確預測，且受細菌性炎癥影響。而肝功方面，AST主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中，在發病后6～8 h血清AST活性開始上升，缺乏早期預測價值。ALT是急性肝細胞損害的敏感標志，胡蜂蟄傷患者多合并溶血，不宜測定，因細胞內酶的活性較高，會影響測定結果。ALB是蜂蟄傷患者發生橫紋肌溶解綜合征的保護因素，可能與在應激、感染、炎癥等因素下ALB合成降低，毛細血管通透性升高，ALB漏出有關[13-14]。另外心肌損傷指標CK-MB主要存在于心肌細胞中，是MODS中心臟損害嚴重程度評估指標之一。本研究中CK-MB與I-Bil相關性不強(P=0.395)，逐步回歸法予以剔除，未納入分析。

本研究通過Logistic 回歸分析發現I-Bil、Cys C、APTT是胡蜂蜇傷患者發生MODS的危險因素，分別反映了肝臟、腎臟、凝血功能三個系統的早期損害。汪旭等[15]研究認為蜂蟄傷后膽紅素升高以總膽紅素(T-Bil)及直接膽紅素(D-Bil)升高為主，但本研究發現中、重度蜂蟄傷患者早期I-Bil升高更加敏感，其預測胡蜂蜇傷患者發生MODS的AUC為0.974(P<0.001)，最佳截斷值為41.35時敏感度為0.83，特異度為1，是預測蜂蟄傷患者發生MODS的獨立危險因素。因I-Bil升高與各種溶血疾病相關，當紅細胞破壞漏出的血紅蛋白轉變成的間接膽紅素，超過了肝臟將其轉變成直接膽紅素的能力，血液中的間接膽紅素將升高。換而言之，I-Bil含量升高反映了肝細胞的轉化功能和紅細胞的破壞狀態，在肝臟疾病、各種溶血、敗血癥、中毒等具有臨床意義，受溶血、脂血影響[16]。故I-Bil有助于早期預測蜂毒對肝功能損傷及紅細胞管型對腎功能的損傷情況。

Cys C是一種小分子非糖基化蛋白質，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，可由機體內所有有核細胞恒定產生，經過腎小球濾過膜自由濾過，且腎小管不分泌Cys C，完全由腎臟近曲小管重吸收、分解代謝、排除體外。除糖皮質激素和甲狀腺功能失常會引起Cys C濃度的變化外，現已知Cys C的濃度幾乎不受炎癥反應、惡性腫瘤、肌肉、血紅蛋白、血脂、膽紅素、血糖的影響[17]，Cys C對輕度GFR異常較肌酐敏感[18]，是反映腎小球濾過率變化的理想標志物之一。本研究發現Cys C預測胡蜂蜇傷患者發生 MODS的AUC為0.709 (P<0.001)，最佳截斷值為0.80時敏感度為0.80，特異度為0.554，是預測蜂蟄傷患者發生MODS的另一獨立危險因素，與楊春華[3]、汪姝婷[4]研究結果一致。

APTT反映內源凝血途徑凝血因子綜合活性，標本溶血可使成熟紅細胞膜破裂而釋放出的磷脂，導致APTT比非溶血樣本的測定值降低。胡蜂蜇傷患者APTT 升高為血管內皮細胞受損，組織因子釋放入血，激活凝血系統引起[19]。故蜂蟄傷凝血功能激活可能主要為外源性途徑，當蜂毒膚致血管內皮細胞損傷凝血系統激活，隨之激活抗凝血系統，纖維蛋白原溶解，血液凝固時間延長，尚無具體研究表明其作用原理。本研究發現APTT預測胡蜂蜇傷患者發生 MODS的AUC為0.785 (P<0.001)，最佳截斷值為70.45時敏感度為0.83，特異度為0.649，是預測蜂蟄傷患者發生MODS的又一獨立危險因素。這與岳彩娟[20]、閆云云等[21]研究蜂蟄傷患者APTT值升高相符，可作為蜂蟄傷嚴重程度評估的指標。

雖然I-Bil、Cys C、APTT各指標單獨在蜂蟄傷發生MODS預測有較高的價值，但各指標的敏感度、特異度差異較大，本研究還發現I-Bil、Cys C、APTT三者聯合預測胡蜂蜇傷患者發生MODS的AUC為0.987 (P<0.001)，最佳截斷值為63.31時敏感度為0.93，特異度為 0.986，較I-Bil、Cys C、APTT單一預測蜂蟄傷患者發生MODS更高的價值，提示I-Bil、Cys C、APTT聯合可作為早期預測胡蜂蜇傷患者發生MODS的指標。本研究為單中心回顧性研究、樣本量少，后續還需要進一步進行多中心前瞻性研究去驗證。

4 結論

胡蜂蜇傷患者發生MODS的危險程度與I-Bil+Cys C+APTT成正相關，當I-Bil+Cys C+APTT≥63.31有發生MODS的可能，可作為一種早期預測胡蜂蜇傷患者發生 MODS 的指標。