阿替利珠單抗在三陰性乳腺癌中的Meta分析

孫朝輝，薛云來，柴曉楠，任瀟毅

鄭州大學第二附屬醫院 乳腺外科，河南 鄭州 450003

0 引言

乳腺癌是女性發病第一位的惡性腫瘤[1],危害生命健康。對于激素受體和/或Her-2陽性患者，內分泌及針對Her-2的靶向治療已被充分證明能夠改善預后[2-4]。與其他類型相比，三陰性乳腺癌（TNBC）除傳統化療外缺乏有效的全身治療手段。免疫檢查點治療（ICIs）延長了其他實體瘤的生存期，成為三陰性乳腺癌治療研究方向之一[5]，作為ICIs藥物的一種，阿替利珠單抗在前期臨床試驗中表現出良好的抗腫瘤活性和安全性[6]，然而，ICIs在乳腺癌中的單藥療效較低，并未如預期般改善乳腺癌預后[7]。同時，聯合用藥的研究逐漸展開，IMpassion130研究表明阿替利珠單抗聯合nab-紫杉醇延長了意向治療人群和PD-L1陽性亞組中轉移性三陰性乳腺癌患者的無進展生存期[8]，基于此研究，2019年美國食品藥品監督管理局（FDA）加速通過了將抗PDL1藥物阿替利珠聯合白蛋白結合型紫杉醇作為PDL1陽性三陰性乳腺癌一線用藥[9]，然而，后續的相關臨床試驗出現了與前期試驗不同結果：IMpassion131臨床試驗在探索阿替利珠單抗聯合紫杉醇應用于三陰性乳腺癌中時，未能表現出預期中的治療活性[10]。為了進一步明確阿替利珠單抗在乳腺癌中的治療療效，本研究對TNBC中所有已發表并應用阿替利珠單抗聯合化療的隨機臨床試驗進行了Meta分析。

1 資料與方法

1.1 研究選擇

納入標準：①針對TNBC患者的前瞻性隨機對照臨床試驗；②應用阿替利珠單抗進行PDL1阻斷治療；③提供具有可比性的數據（輔助化療：無進展生存期PFS、總體生存率OS、客觀緩解率ORR；新輔助化療：病理完全緩解pCR）。排除標準：①病例報告，綜述，Meta分析，動物或體外研究；②重復數據再次發表；③未發表結果的臨床試驗。

1.2 文獻檢索

檢索中國知網、萬方、PubMed、Clinicaltrials.gov數據庫及SABCS、ESMO會議報道。中文檢索詞：阿替利珠單抗、阿特朱單抗、三陰性乳腺癌，檢索時間從建庫到2022年2月15日。英文檢索詞：主題詞：atezolizumab、triple-negative breast cancer；自由詞：anti-PDL1；immunoglobulinG1；MPDL3280A；PDL-3280A；Tecentriq；RG7446；RG-7446；Triple-Negative Breast Cancer；Triple-Negative Breast Neoplasm；ER-Negative PRNegative HER2-Negative Breast Cancer。綜述及Meta分析中提及的相關研究也予以檢索。對于重復數據再次報道，選取其最新報道納入研究。

1.3 數據提取

從篩選所得文獻中提取出下列信息：研究名稱、發表年份、研究設計、研究階段、入組患者人數、治療方案、結局指標（單藥或輔助治療組的ORR，PFS和OS；新輔助組的pCR率）。

1.4 數據分析

使用ReviewManager5.4.1進行Meta分析,在對數據進行異質性檢驗時，若P≥0.05和I2≤50%，采用固定效應模型對數據進行分析，若P＜0.05和I2＞50%，采用隨機效應模型進行數據分析。對于只報道了中位數及最大最小值的連續性變量，按照Meta分析中連續性數據的深度提取方法進行處理[11]，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2 結果

2.1 納入文獻的一般特征

本研究共納入5篇隨機臨床研究[8,12-15]，納入的文獻一般特征見表1。納入研究均為質量較高的隨機對照臨床研究。

表1 納入研究的基本信息

2.2 數據分析

納入研究中應用，應用輔助化療者使用PFS、OS、ORR作為結局指標，而新輔助化療者應用pCR作為結局指標對納入研究分別進行分析。

2.2.1 輔助化療

在輔助化療組中，納入的三項研究均報道了PFS，共1632例患者，異質性檢驗I2＞50%，采用隨機效應模型?？梢娍傮w效應量MD=0.51（-0.73，1.75），P=0.42（見圖2a）。

有兩項研究報道OS，異質性檢驗I2=91%，P=0.001，采用隨機效應模型。MD=2.60（1.94，3.30），P＜0.00001（圖2b）。對于ORR，共納入1628例患者，異質性檢驗I2=0，采用固定效應模型（圖2c）?？傮wRR=1.21（1.08，1.35）。

圖2 輔助化療的Meta分析

2.2.2 輔助化療的PDL1-陽性亞組分析

由于阿替利珠單抗是PDL1的靶向藥物，有兩個研究分析了PDL1陽性亞組中的治療反應（見圖3）。共納入661例患者（對照組285例，試驗組376例），該亞組中，總體MD（PFS）=1.36（-0.86，3.59）；MD（OS）=3.49（-4.47，11.45）；在ORR方面，OR=1.70（1.24，2.33），P=0.001。

圖3 輔助化療的PDL1-陽性亞組分析

2.2.3 新輔助化療

在新輔助化療組，兩項研究報道了pCR人數（見圖4），進行數據分析后得到總體OR=1.27（0.54，2.97），且研究異質性I2=86%。

圖4 新輔助化療的Meta分析

3 討論

本研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合化療藥物在應用于輔助化療時，阿替利珠能夠延長試驗組OS及ORR，體現了其良好的治療活性，尤其是在ORR的分析中，各組不存在異質性，但尚不能說明其對三陰性乳腺癌有改善PFS的作用。在亞組分析中，對PDL1-陽性亞組進行分析，試驗組并未延長三陰性乳腺癌患者的PFS及OS，僅ORR表現出顯著性提高，且前兩項異質性明顯。對于這種異質性，可能是三陰性乳腺癌本身的異質性導致的[16]。而兩個相關的不同的薈萃分析對多種ICI藥物應用于三陰性乳腺癌的分析[17-18]得出了與本研究不同的結論：在化療中加入PD1/PDL1阻斷劑可改善PD-L1陽性TNBC患者的PFS，但納入了其他藥物特別是派姆單抗的陽性數據。盡管分析表明阿替利珠單抗能顯著改善TNBC患者的OS和ORR，但對于PFS并未能顯著延長。對于阿替利珠單抗聯合化療治療三陰性乳腺癌的作用應當相對謹慎，嚴格遵照臨床指南及陽性的Impassion130試驗對擬治療患者進行篩選。

在新輔助化療組中，納入的兩篇研究得出了相反的結論，根據目前的研究尚不能說明阿替利珠單抗能夠增加早期三陰性乳腺癌pCR率。應當對阿替利珠單抗結合新輔助化療在三陰性乳腺癌患者中的應用保持謹慎[19]。

本研究也存在一定的不足之處：由于相關研究過少，應在相對保守看待阿替利珠治療作用的基礎上，期待相關研究的進一步報道。此外隨機對照的Ⅲ期Impassion132試驗正在評估阿替利珠單抗與一線化療藥治療局部晚期/轉移性TNBC復發的作用[20]，其結果可能能夠進一步了解阿替利珠的作用；此外，PDL1表達陽性并不是公認的代表患者治療反應性的指標，盡管Impassion130指出PDL1陽性亞組具有相對良好的治療反應性，但也提供了部分PDL1陰性患者對阿替利珠單抗治療反應的證據。目前治療反應的指標尚是待解決的難題，有研究提出探索腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、腫瘤突變負荷（TMB）等潛在指標有待臨床研究及驗證。

4 結論

本研究表明，現有研究提示阿替利珠單抗聯用輔助化療能夠改善患者的ORR，OR=1.70（1.24，2.33），但并不能改善三陰性乳腺癌患者PFS/OS，且與新輔助化療聯用中對PFS也無顯著改善。臨床用藥中考慮應用阿替利珠單抗時，應當嚴格按照Impassion130實驗標準選擇PDL1陽性患者聯用白蛋白結合型紫杉醇進行一線治療。