枸櫞酸咖啡因不同給藥時間對預防和治療早產兒呼吸暫停的臨床療效分析

李景棕，黃小芹，林惠綿

汕尾市人民醫院，廣東 汕尾 516600

0 引言

早產兒由于全身各臟器發育不成熟，出生后有較高概率發生多種疾病，其中呼吸暫停是比較常見的一種，因中樞發育不成熟引起，但具體發病機制尚未明確。胎齡越小發生呼吸暫停的概率越高，如果發現、處理不及時，可危及患兒生命，嚴重影響遠期預后。以往臨床上預防和治療早產兒呼吸暫停使用的一線藥物是氨茶堿，但多年臨床應用獲得的實踐經驗證明，氨茶堿藥物的安全范圍小，對患兒造成的副作用多，不良反應發生率高[1]。近年來，臨床上已經廣泛使用枸櫞酸咖啡因進行早產兒呼吸暫停的預防和治療，取得比較理想的臨床療效，且多項證據對其預防、治療早產兒呼吸暫停的有益性進行了證實與支持。枸櫞酸咖啡因在預防和治療早產兒呼吸暫停中應用，在歐美等地區醫院廣泛應用，在機械通氣早產兒輔助撤機、無創呼吸支持中均有應用[2]。我國醫院在對早產兒進行呼吸暫停預防和治療中應用枸櫞酸咖啡因也有多年歷史，并且臨床療效顯著，發現了枸櫞酸咖啡因不同給藥時間對于早產兒呼吸暫停的預防和治療效果有差異。為此，本研究選取50例早產兒作為研究對象，探究枸櫞酸咖啡因不同給藥時間對預防和治療早產兒呼吸暫停的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇早產兒50例作為研究對象，隨機數字表法分組，對照組與試驗組各25例。其中對照組胎齡30～34周，平均（32.05±0.34）周；入院時間：出生后2～6h，平均（4.64±0.54）h。試驗組胎齡30～34周，平均（32.06±0.36）周；入院時間：出生后2～6h，平均（4.59±0.53）h。研究經本院倫理委員會審查通過，患兒家長對本次研究目的、方法知情，自愿參加并配合。對照組與試驗組基礎資料方案比較無明顯差異（P＞0.05）。

納入標準：①胎齡30～34周；②入院時間：出生后6h內；③機械通氣輔助治療；④臨床資料完整。

排除標準：①嚴重先天性畸形兒（消化道畸形、頜面部畸形、復雜先天性心臟病、氣管肺發育畸形）；②敗血癥、化膿性腦膜炎、胎糞吸入綜合征等嚴重感染；③休克；④遺傳代謝性疾病；⑤出生24h后收住入院；⑥24h內自動出院。

1.2 方法

對兩組患兒根據病情均開展常規治療，包括抗感染、呼吸道管理、靜脈營養、維持水電解質以及酸堿平衡。對兩組患兒均使用枸櫞酸咖啡因（生產廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司；國藥準字號：H20 163401；規格：1mL:20mg/支)進行治療。試驗組在患兒出生后72h使用枸櫞酸咖啡因進行治療，給藥方式為靜脈給藥。首次負荷劑量為20mg/kg，在30min內靜脈泵入。24h后給予5mg/kg維持劑量，10min內靜脈泵入，1次/日。對照組患兒在出生后72h后開始使用枸櫞酸咖啡因，使用劑量及方法與試驗組相同。兩組患兒給藥時間均持續至呼吸暫停消失后5～7d，或糾正胎齡34周。

1.3 觀察指標

觀察枸櫞酸咖啡因開始給藥時間、呼吸暫停發生率、患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間。為避免檢測結果出現較大誤差，影響檢測結果，本研究由同一組工作經驗豐富的工作人員檢測研究對象。

1.4 統計學處理

試驗數據應用SPSS 25.0版本軟件進行分析，符合正態分布計量指標以均數±標準差（）表示，進行獨立樣本t檢驗；計數資料以率[n(%)]表示，進行卡方χ2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。為避免數據分析處理出現錯誤，將研究數據交由專業數據分析處理人員進行統計分析。

2 結果

2.1 兩組枸櫞酸咖啡因開始給藥時間比較

試驗組患兒枸櫞酸咖啡因開始給藥時間（42.34±2.05）h，對照組患兒枸櫞酸咖啡因開始給藥時間（78.64±1.65）h。兩組枸櫞酸咖啡因開始給藥時間比較，差異有統計學意義（t=68.971，P=0.000）。

2.2 兩組呼吸暫停發生率比較

試驗組患兒發生呼吸暫停概率4.00%，明顯低于對照組患兒呼吸暫停發生率32.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組呼吸暫停發生率比較[n(%)]

2.3 兩組患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間比較

試驗組患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間均明顯少于對照組患兒，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間比較（，d）

表2 兩組患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間比較（，d）

3 討論

3.1 呼吸暫停

呼吸暫停是早產兒常見的呼吸系統疾病，主要原因在于早產兒全身各臟器發育不成熟。呼吸暫停發病機制尚未明確，臨床普遍認為呼吸暫停與早產兒呼吸系統生理性不夠成熟有關[3]。早產兒多數發育不良，呼吸功能尚未成熟，腦血管缺氧問題風險高，加上部分早產兒神經末梢敏感度高，呼吸系統黏膜在受到刺激后會出現水腫，促進呼吸暫停的發生。呼吸暫停的發生與持續發展，對患者身體健康造成較大影響，如果不能對其進行及時、有效處理，會危及生命，危害大、后果嚴重[4]。為此，臨床上對于早產兒進行呼吸暫停的預防與治療具有重要意義，可以確保早產兒生命安全與健康成長，以此糾正胎齡，對患兒遠期預后起到良好的促進作用。

3.2 呼吸暫停臨床治療方案

以往臨床上廣泛使用氨茶堿對早產兒呼吸暫停進行治療，取得一定疾病防治效果。該藥物是一種茶堿與乙二胺復鹽，藥理作用主要來自茶堿，乙二胺的作用是增強藥物的水溶性。藥物通過靜脈方式給藥后，可以對支氣管平滑肌進行松弛，緩解支氣管黏膜充血、水腫，以此改善呼吸狀態，維持呼吸道通暢，預防和治療呼吸暫停。另外，該藥物可以對人體缺氧時通氣功能進行增強，主要獲益于藥物可以增加膈肌的收縮。臨床實踐證實，在早產兒呼吸暫停預防和治療中采用氨茶堿藥物方案有效，但是藥物安全性范圍小，常出現惡心、嘔吐、胃部不適、頭痛、煩躁等不良反應，并且劑量過大時可引起驚厥，限制了其臨床應用。對早產兒使用氨茶堿藥物時，需要嚴格根據患兒體重對劑量進行控制，靜脈注射給藥時需緩慢進行。

為了提高對早產兒呼吸暫停的預防和治療效果，并保證患兒用藥安全性，臨床開始嘗試使用其他藥物對氨茶堿進行替代，或者聯合用藥，一方面可以提高整體的治療效果，降低早產兒發生呼吸暫停的概率，一方面可以減少藥物使用對患兒造成的副作用，減少藥物相關性不良反應。枸櫞酸咖啡因注射液主要用于治療早產兒原發性呼吸暫停，屬于精神藥品，主要用途是興奮大腦皮層。該藥物的主要活性成分為枸櫞酸咖啡因，輔料包括枸櫞酸單水合物、枸櫞酸鈉、注射用水，藥品形狀為無色澄明液體[5]。歐美等發達國家醫院對于枸櫞酸咖啡因的臨床應用比較早、廣泛，在2019年《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南》[6]中，早產兒呼吸暫停推薦用藥為枸櫞酸咖啡因。指南指出所有可能需要進行機械通氣的患兒，均應該早期使用枸櫞酸咖啡因，例如輔助撤機、無創呼吸支持。我國近年來對于早產兒呼吸暫停的預防和治療中也常用枸櫞酸咖啡因，并大量臨床研究數據表明，對早產兒呼吸暫停進行預防和治療時，早期用藥具有很好的有效性與安全性。枸櫞酸咖啡因具有很快的吸收代謝率，并且脂溶性高，通過靜脈給藥方式對患兒使用后，可以短時間起效，藥物半衰期長，不需要對患兒頻繁給藥，逐漸成為臨床預防和治療早產兒呼吸暫停的首選藥物，應用價值高、頻率高[7]。由于我國新生兒科室對于枸櫞酸咖啡因的使用比較晚，對于用藥時間的掌握缺少足夠經驗和臨床研究數據支持，因此在對早產兒呼吸暫停患兒進行治療時，對于何時開始為患兒用藥存在爭議，沒有形成一致意見，影響了枸櫞酸咖啡因藥物的臨床應用，并且對藥物藥效的發揮與治療效果造成影響。

3.3 枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停藥理作用

本研究中對新生兒重癥監護病房收治的需要進行機械通氣的早產兒進行分組對照，分別在出生72h內與出生72h后開始使用枸櫞酸咖啡因注射液。結果表明，在新生兒出生72h內開始使用枸櫞酸咖啡因注射液可以降低呼吸暫停發生率，同時還可以縮短患兒吸氧時間、機械通氣時間以及住院時間。相勝霞[8]研究中對呼吸機持續氣道正壓通氣聯合枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停給藥時間與臨床療效的關系進行研究討論。研究結果表明，早產兒呼吸暫停在進行呼吸機持續氣道正壓通氣治療的基礎上，在新生兒出生24h內完成枸櫞酸咖啡因給藥，相比于在新生兒出生72h內使用枸櫞酸咖啡因，臨床療效更好。早期給藥可以縮短患兒呼吸機應用時間、給藥時間、吸氧時間，并改善呼吸暫停。分析原因為：枸櫞酸咖啡因對于呼吸暫停有很好的治療效果，藥理作用是：枸櫞酸咖啡因的主要活性物質枸櫞酸咖啡因，咖啡因與甲基黃嘌呤類藥物茶堿、可可堿在結構上類似，拮抗腺苷受體（A1亞型、A2亞型）是主要起效方面[9]。咖啡因可以刺激患兒中樞神經系統，特別是對呼吸中樞進行刺激，促使其主動、正常呼吸。同時可以增加每分通氣量，使得機體對二氧化碳升高的敏感性進行提升，同時提高機體對二氧化碳升高的反應[10]。另外，對早產呼吸暫停患兒通過靜脈泵注給藥可以獲得比較高的藥物代謝率，并增強骨骼肌張力，減輕膈肌疲勞，增加耗氧量。

3.4 枸櫞酸咖啡因藥代動力學

枸櫞酸咖啡因可以在水溶液中進行快速解離，機體輸注或者吸收枸櫞酸分子后可以快速代謝。枸櫞酸咖啡因注射液中的咖啡因在輸注開始的幾分鐘內即可起效，一般采取靜脈泵注給藥方式，可以提高血藥濃度，并快速使得藥物有效成分分布全身，特別是到達中樞神經部位起效，發揮刺激中樞神經作用，改善呼吸功能及狀態。枸櫞酸咖啡因通過靜脈泵注方式給藥后，其中咖啡因會快速進入腦部，使得早產新生兒腦脊液中的咖啡因濃度與血漿中濃度接近。早產兒的肝酶系統尚未發育成熟，因此對于咖啡因的體內代謝十分有限，多數枸櫞酸咖啡因的活性物質會通過尿液進行排泄。早產兒的體內咖啡因可以與茶堿進行互相轉化，給予枸櫞酸咖啡因藥物注射后，其中3%～8%的咖啡因會轉化為茶堿。早產兒的肝臟功能、腎臟功能不成熟，與成年人相比對于體內咖啡因的清除較為緩慢，并且咖啡因的清除基本上全部依賴于腎臟排泄。為此，對于同時患有嚴重腎臟功能障礙的早產兒呼吸暫停患兒，使用枸櫞酸咖啡因注射液時需要考慮到體內藥物蓄積問題，并減少枸櫞酸咖啡因注射液的日維持劑量。

3.5 枸櫞酸咖啡因用藥注意事項

枸櫞酸咖啡因在預防和治療呼吸暫停中使用的前提是，排除其他原因引起的呼吸暫停，例如中樞神經系統障礙、肺部疾病等，并且需要先對患者進行適當治療，然后再使用枸櫞酸咖啡因。枸櫞酸咖啡因中的咖啡因成分是一種中樞神經系統興奮劑，因此在用量方面需要嚴格控制，避免過量用藥造成癲癇發作。對于患有胃食管反流的新生兒需要謹慎使用枸櫞酸咖啡因，治療時可能造成病情加重。另外，枸櫞酸咖啡因在使用時會對機體新陳代謝能力進行增強，為此在對早產兒使用枸櫞酸咖啡因進行治療期間，需要對其能量和營養攝入、維持、補充進行重點關注。同時藥物使用時會導致多尿、電解質流失等，需要同時對早產兒進行體液和電解質紊亂糾正。因此，在對早產兒使用枸櫞酸咖啡因進行呼吸暫停預防和治療時，除了需要考慮到用藥的合理劑量外，還需要考慮到患兒的實際情況是否適用該藥物的使用，以此在確保藥物治療效果理想的前提下，可以保證患兒用藥過程中的安全性，避免出現其他副作用，加重患兒病情，或者出現其他方面不適。

3.6 枸櫞酸咖啡因預防、治療早產兒呼吸暫停社會及經濟效益

枸櫞酸咖啡因在我國臨床治療早產兒呼吸暫停中廣泛應用，并且積累了一定用藥經驗，并且對藥物使用過程中可能發生的藥物相關性不良反應進行了總結、匯總、分析，對藥物的使用劑量良好掌握。臨床上對于枸櫞酸咖啡因的使用，可以降低早產兒發生呼吸暫停的概率，縮短患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間，從而減少了早產兒進入新生兒重癥監護病房的時間，減輕患兒家長的治療費用支出，減輕經濟負擔。另外，早產兒呼吸暫停發生率低，治療效果好，可以提高醫院兒科新生兒病床的周轉率，增加患者總數，為醫院帶來更多的經濟收入。

3.7 總結

研究結果顯示，試驗組患兒發生呼吸暫停的概率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示說明在預防和治療早產兒呼吸暫停時，對患兒采取出生后72h內使用枸櫞酸咖啡因注射液治療方案，相比于患兒出生后72h使用枸櫞酸咖啡因注射液治療方案，整體的治療效果更好，并可以縮短患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間。

綜上所述，對早產兒進行出生后72h內注射枸櫞酸咖啡因治療，相比于早產兒出生后72h后使用枸櫞酸咖啡因進行治療，可以降低早產兒發生呼吸暫停的概率，同時縮短患兒吸氧時間、機械通氣時間、住院時間，治療效果理想，具有很高的治療價值，應該在臨床上進行廣泛推廣與普及應用。