中藥對小膠質細胞活化的作用及機制研究進展

任晨曦，曾常茜

（大連大學 醫學院，遼寧大連 116622）

小膠質細胞（microglia）是存在于中樞神經系統的一類固有免疫細胞，參與免疫監視、信號傳遞、損傷反應、吞噬細胞碎片和修復突觸等活動[1]。小膠質細胞的活化可調控NF-κB、MAPK、COX/PGE2等信號轉導通路，釋放白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-12（Interleukin-12，IL-12）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和誘導型一氧化氮合酶（induced Nitric Oxide Synthase，iNOS）等促炎細胞因子，損傷神經細胞，參與阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化、癲癇等神經炎性疾病的發生和發展[2-3]。

近期研究表明，銀杏葉、天麻、靈芝、遠志、三七、川芎、知母等多種中藥可以抑制小膠質細胞的活化，從而預防和改善小膠質細胞活化介導的神經炎癥引起的相關疾病[4-10]。本文就中藥對小膠質細胞活化調控作用及其機制作一介紹，旨在為小膠質細胞活化相關疾病的治療提供理論基礎和實驗依據。

1 中藥對活化小膠質細胞中炎癥細胞因子相關信號通路的調控

1.1 NF-κB信號通路

核轉錄因子κB（Nuclear Factor kappa-B，NF-κB）調控多種基因表達，是參與炎癥反應的重要信號通路。多種中藥可通過調控NF-κB信號通路抑制小膠質細胞活化。

MENG等[11]研究發現，銀杏葉提取物EGb 761可以抑制活化小膠質細胞NF-κB核轉位及TNF-α和IL-1β的釋放，從而抑制β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）活化小膠質細胞。銀杏二萜內酯也可調控Toll樣受體（Toll-Like Receptor，TLR)/髓樣細胞分化因子88（Myeloid Differentiation Factor 88，MyD88）/NF-κB信號通路，抑制活化小膠質細胞中TLR2、TLR4、MyD88、p-TAK1、p-IkBk、p-IKKK蛋白表達以及NF-κB核轉位，減少炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放，從而抑制氧-糖剝奪/復氧活化小膠質細胞[12]。

天麻酚類化合物3,4-二羥基苯甲醛[5]和對甲氧基苯甲醇[13]可抑制LPS活化的小膠質細胞中NF-κB信號通路的激活，減少炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放。在LPS活化小膠質細胞中，靈芝酸可減少促炎癥相關蛋白iNOS、COX-2和TNF-α的表達水平，抑制NF-κB信號通路的激活[14]；脫乙酰靈芝酸F（DeGA F）也可以減少NO產生，降低iNOS表達，調控NF-κB信號通路，減少促炎因子釋放[6]。川芎嗪能在LPS活化小膠質細胞中抑制NF-κB核易位，抑制促炎因子釋放[15]；在INF-γ活化的小膠質細胞中，還可抑制NF-κB信號通路的激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β釋放，促進抑炎因子IL-4、IL-10釋放[7]。三七總皂苷可調控NF-κB信號通路，抑制促炎因子TNF-α和IL-6表達，從而抑制小膠質細胞的活化[16]。

CHEN等[8]研究表明，遠志皂苷可減少促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β釋放，抑制NF-κB的上游激活因子及NF-κB核轉位，抑制Aβ42活化小膠質細胞，具有減慢阿爾茨海默病等神經退行性疾病進程的作用。WANG等[10]研究發現，知母皂苷B3可顯著抑制炎癥因子iNOS、TNF-α和IL-6 mRNA及相關蛋白表達，通過調控NF-κB信號通路抑制LPS活化N9小膠質細胞。

1.2 MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）在基因表達調控中起到關鍵作用，是多種信號通路激活的重要途徑。多種中藥可調控MAPK信號通路的激活，從而抑制小膠質細胞活化。

在Aβ1-42活化的小膠質細胞中，銀杏葉提取物EGb 761可抑制活化小膠質細胞TNF-α和IL-1β釋放，抑制p38 MAPK磷酸化，對改善阿爾茨海默病起到積極作用[11]。此外，銀杏二萜內酯可下調p-JNK1/2和p-p38 MAPK的表達，抑制氧-糖剝奪/復氧活化小膠質細胞，為臨床治療缺血性腦損傷提供新策略[12]。

在LPS活化的小膠質細胞中，3,4-二羥基苯甲醛和對甲氧基苯甲醇可分別通過抑制MAPK信號通路的激活和JNK磷酸化抑制小膠質細胞活化，對緩解缺血性腦卒中等疾病起到積極作用[5,13]。靈芝酸可抑制LPS活化小膠質細胞中MAPK信號通路，降低炎癥相關蛋白表達水平[14]。知母皂苷元能在LPS活化小膠質細胞中抑制促炎因子分泌，降低p38 MAPK磷酸化水平，上調PPARγ表達[17]。

1.3 COX/PGE2信號通路

前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）與炎癥反應密切相關，環氧化酶（Cyclooxygenase，COX）是其重要限速酶。GARGOUR等[4]研究發現，銀杏葉提取物EGb 761能夠調控活化原代小膠質細胞COX/PGE2信號通路，抑制PGE2釋放，下調促炎因子水平，抑制LPS活化小膠質細胞。

1.4 Nrf2/HO-1信號通路

核因子E2相關因子2（Nuclear factor erythroid-derived 2-like 2，Nrf2）/血紅素氧合酶-1（Heme Oxygenase 1，HO-1）是細胞抗氧化應激的重要信號通路。天麻素可在氯化鋰-匹羅卡品誘導SD大鼠癲癇模型皮質區小膠質細胞中，上調Nrf2和HO-1蛋白表達，下調炎癥因子iNOS表達，從而減輕癲癇發作時神經炎癥反應[18]。

1.5 TXNIP/NLRP3信號通路

硫氧還蛋白互作蛋白（Thioredoxin-Interacting Protein，TXNIP）/炎性小體（Nod-Like Receptor Protein 3，NLRP3）可通過介導細胞凋亡發揮神經保護的作用。ZHOU等[9]研究發現，三七總皂苷可抑制TXNIP/NLRP3通路相關蛋白表達，降低IL-1β、NLRP3、Caspase-1、凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）及TXNIP蛋白表達水平，抑制LPS/ATP活化小膠質細胞。

1.6 PI3K/Akt信號通路

磷酸肌醇-3-激酶（Phosphoinositide 3-Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）與細胞凋亡密切相關，在細胞的增殖分化中發揮重要作用。WANG等[10]研究發現，知母皂苷t-HL可抑制iNOS、TNF-α和IL-6 mRNA和蛋白表達，調控PI3K/Akt信號通路，抑制LPS活化N9小膠質細胞。

1.7 STAT3/SOCS3信號通路

信號傳導及轉錄激活蛋白-3（Signal Transducer and Activator of Transcription-3，STAT3）介導細胞增殖、分化，STAT3激活的細胞因子信號轉導抑制因子3（Suppressor of Cytokine Signaling 3，SOCS3）可 負反饋調節STAT3的磷酸化，從而發揮神經保護作用。ZHANG等[7]研究發現，川芎嗪可以在INF-γ活化的小膠質細胞中，激活STAT3/SOCS3信號通路，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β釋放，促進抑炎因子IL-4、IL-10釋放，從而抑制小膠質細胞活化。

2 中藥對活化小膠質細胞中炎癥因子的調控

在小膠質細胞活化介導的神經炎癥引發的相關疾病中，小膠質細胞分泌的炎癥因子水平發生顯著變化，因此控制炎癥因子水平可能是治療相關疾病的一個可行途徑。

在雙環己酮草酰二腙活化小膠質細胞中，銀杏內酯B可抑制促炎因子iNOS、TNF-α的表達[19]；銀杏內酯K可減少促炎因子iNOS、TNF-α和IL-6釋放，增加抗炎因子精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）、IL-10和轉化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）釋放，從而減緩多發性硬化的進程[20]。在LPS活化的小膠質細胞中，天麻酚類化合物3,4-二羥基苯甲醛可降低IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE等促炎因子的水平[5]；對甲氧基苯甲醇可減少促炎因子TNF-α、PGE2、NO產生，增加抗炎因子IL-10、TGF-β釋放，對緩解缺血性腦卒中等疾病起到積極作用[13]。

CAI等[21]研究發現，靈芝多糖可下調促炎因子IL-1β、IL-6、iNOS、單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte Chemotactic Protein 1，MCP-1）表達，增強抗炎因子TGF-β表達，抑制LPS或Aβ活化BV-2和原代小膠質細胞。LU等[22]研究發現，遠志皂苷可減少LPS活化小膠質細胞中NO釋放，降低基質金屬蛋白酶-9（Matrix Metalloprotein-9，MMP-9）水平，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2釋放。知母皂苷元能在LPS活化小膠質細胞活化中抑制NO釋放，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6分泌[17]。

3 結語

綜上所述，小膠質細胞的過度活化對于腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等神經炎性疾病的發生起到重要作用。銀杏葉、天麻、靈芝、川芎、遠志、三七、知母中的活性成分可通過調控NF-κB、MAPK、COX/PGE2、Nrf2/HO-1、TXNIP/NLRP3等多種信號轉導通路，調控IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子和Arg-1、IL-10等抑炎因子釋放，從而抑制多種神經炎性疾病模型中的小膠質細胞活化，使用中藥防治小膠質細胞介導的神經炎性疾病具有理論依據及實驗基礎?，F階段，對于中藥中具體活性成分抑制小膠質細胞活化的機制尚不完全清晰，有待進一步研究。